Dimetildioxirano. 1. Oxidação de compostos de enxofre
1. INTRODUÇÃO
Dioxiranos 1 (Fig._1), peróxidos cíclicos de 3 membros1, são oxidantes bastante
seletivos e suaves frente aos produtos de oxidação. Facilmente preparados a
partir de substâncias comercialmente disponíveis esses oxidantes não constituem
uma ameaça ao meio-ambiente.
Já em 1899, Baeyer e Villiger propuseram que um dioxirano poderia ser o
intermediário formado na oxidação da mentona 3 à lactona 4 através do emprego
do ácido peroximonossulfúrico (ácido de Caro; Esquema 1)2. Posteriormente,
contrariando a proposição de Baeyer e Villiger, Doering e Dorfman3mostraram,
através de estudos com 18O, que a oxidação de cetonas por peroxiácidos não
envolvia a formação de dioxirano como intermediário.
Durante muito tempo dioxiranos foram postulados como intermediários em reações
de oxidações, com pouca ou nenhuma evidência de sua existência. A dicotomia
existente entre dioxiranos e os seus isômeros óxidos carbonílicos 2 (Fig._1)
dificultou a reunião de evidências não ambíguas da participação de dioxiranos
em reações químicas.
Cálculos teóricos5-9 e dados espectroscópicos10-15 estabeleceram
inequivocadamente que dioxiranos 1 e óxidos carbonílicos 2 são espécies
isoméricas separadas por uma elevada barreira energética. Bach e
colaboradores6,7, através de cálculos ab initio, encontraram para a
interconversão do dioxirano 1a (R1 = R2 = H) no respectivo óxido carbonílico 2a
uma barreira energética na faixa de 29,7 a 54,1 kcal.mol-1. Empregando-se o
nível QCISD(+)/ 6-31G*//MP2/6-31G* eles observaram que a energia de ativação
para a epoxidação do etileno é de 16,7 kcal.mol-1 para 1a e de 11,9 kcal.mol-
1 para 2a. Cremer e colaboradores8 estimaram, também através de cálculos ab
initio, os calores de formação (DHfo) de 1a e 2a como sendo 6,0 e 30,2
kcal.mol-1, respectivamente.
Murray e Jeyaraman4 mostraram que soluções de dioxiranos podiam ser preparadas
e usadas em uma variedade de reações sinteticamente úteis, o que despertou a
atenção pela química destes peróxidos cíclicos
O isolamento de dioxiranos em solução permitiu que dados espectroscópicos
fossem obtidos, confirmando então a estrutura cíclica desta classe de
compostos. A Tabela_1 apresenta dados de RMN de alguns dioxiranos1c.
O fato de apenas 1 sinal (singleto) ser observado no espectro de RMN 17O
confirma que dioxiranos são espécies químicas diferentes de óxidos
carbonílicos, uma vez que estes deveriam apresentar 2 sinais1c. Outros dados
estruturais e espectroscópicos do DMD são mostrados na Figura_21a.
2. PREPARAÇÃO DE DIOXIRANOS
Os métodos mais eficientes e mais práticos para se obter dioxiranos envolvem o
uso de perácidos1b, particularmente o ácido monoperoxissulfúrico, e somente
estes serão discutidos neste artigo.
2.1. Geração in situ
Em 1974, Montgomery16 observou que certas cetonas aumentavam a velocidade de
decomposição do ácido monoperoxissulfúrico (ácido de Caro). Além disso ele
descobriu que algumas reações de oxidação por caroato eram catalisadas pela
presença de cetonas quando em pH maior que 7. Estas observações levaram-no a
propor que o ânion monoperoxissulfato reagia com a cetona para dar o aduto 5
(Esquema 2)2, o qual forneceria o dioxirano 1 pela perda de H+ seguida de
ciclização intramolecular e liberação de SO42-(Esquema 2)2. Deste modo,
trabalhando em meio ligeiramente alcalino Montgomery fez renascer a idéia de
que dioxiranos poderiam estar envolvidos em reações de oxidação de cetonas pelo
ácido monoperoxissulfúrico.
Em 1979, Edwards e colaboradores17 confirmaram a presença de dioxiranos no
sistema caroato/cetona, utilizando uma combinação de experimentos de cinética e
marcação isotópica com 18O. As reações foram feitas em meio aquoso contendo a
cetona, o caroato e o substrato. Uma oxidação eficiente requeria um controle de
pH em 7,5 uma vez que uma queda brusca de rendimento foi observada quando
empregou-se soluções com pH maiores que 7,5. Esta última observação foi
explicada postulando-se um aumento na concentração do diânion 6, o qual poderia
atacar o dioxirano formado gerando O2 (Esquema 3). Os resultados obtidos com
caroato duplamente marcado (OSO2-18O-18OH) sustentam esta hipótese. O ataque do
caroato marcado à cetona deveria fornecer dioxirano com 50% de 18O. Quando o
segundo caroato marcado ataca o dioxirano, como mostrado no esquema 3, o
oxigênio produzido deveria conter 75% de 18O. De fato, o oxigênio liberado
continha 73 ± 2% de 18O.
Uma outra observação feita por Edwards e colaboradores17 foi que, com a maioria
das cetonas usadas, havia uma competição com a reação de Bayer-Villiger. Com a
ciclobutanona o produto principal foi a g-butirolactona porém com a
cicloexanona somente uma pequena quantidade do produto de oxidação de Baeyer-
Villiger foi observado em pH 7 mas, a pH 9 este aumentou para 15-30%. Edwards e
colaboradores17,18 também mostraram que o método de preparação in situ de
dioxiranos poderia ser usado para realizar uma série de reações de
transferência de átomo de oxigênio. Por exemplo, olefinas foram
estereoespecificamente syn epoxidadas em altos rendimentos. Dioxiranos gerados
in situ, em especial DMD, foram empregados para oxidar alcinos, alcenos,
piridinas, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, sulfetos e sulfóxidos1,4.
2.2. Isolamento de dioxiranos
Em 1985, Murray e Jeyaraman4 descreveram a preparação de soluções de
dialquildioxiranos voláteis de baixo peso molecular a partir de uma solução
aquosa tamponada (pH 7) contendo o caroato e a dialquilcetona correspondente
(Esquema 4). Passando-se um fluxo de um gás inerte através da mistura reacional
à pressão reduzida (150-300 Torr), o vapor cetona/dioxirano é arrastado para um
recipiente resfriado à -78oC onde é condensado, obtendo-se os dioxiranos
dissolvidos nas cetonas precursoras (0,06-0,12M)4,13,14,19. Embora a solução de
DMD decomponha-se lentamente à 25oC (estável por 7 horas), ela pode ser
guardada à -20oC por várias semanas sem apreciável decomposição4,14.
Dimetildioxirano DMD, em solução, mostrou o mesmo comportamento químico que a
espécie gerada in situ pelo sistema caroato/acetona4,13.
Uma grande vantagem em se conseguir isolar os dioxiranos está na sua menor
decomposição pela ação do caroato. Dioxiranos podem ser atacados por duas
espécies: -O3SOOH e -O3SOO- (Esquema 5). Embora ambas espécies sejam
nucleófilos efetivos, o peroxiânion é aproximadamente 25 vezes mais reativo que
o peroxiácido (k1 >> k2), porém desde que o pKa do -O3SOOH é ~9,4, em pH 7 é o
perácido que predomina e a velocidade de decomposição é diminuída1a.
Mais recentemente, Messeguer e colaboradores20 descreveram um procedimento que
permite obter soluções mais concentradas de DMD em outros solventes que não as
respectivas cetonas. Deste modo após diluição da solução de DMD em acetona4 com
água, o DMD é extraído com CH2Cl2, CHCl3 ou CCl4. A fase orgânica é então
lavada com tampão de fosfato fornecendo soluções até 0,6 M de DMD livres de
acetona.
3. REATIVIDADE QUÍMICA
A principal característica de um dioxirano é a sua capacidade de transferir um
átomo de oxigênio a uma variedade de compostos contendo elétrons p ou pares de
életrons não compartilhados (Esquema 6). Aparentemente, a fraqueza da ligação
O-O, aliada à tensão do anel de três membros, torna este processo
particularmente favorável1.
Devido à versatilidade de sua reatividade química, dioxiranos, em especial
dimetildioxirano 1b (DMD) e mais recentemente metil(trifluorometil)dioxirano
1c, constituem uma nova classe de reagentes transferidores de oxigênio bastante
eficientes, os quais são químio-, regio- e estereosseletivos, suaves frente aos
produtos de oxidação e capazes de reagir em meio neutro. A Figura_3 mostra as
possíveis transformações capazes de serem efetuadas com o emprego de DMD e/ou
1c.
Neste artigo serão apresentadas as reações de DMD com compostos de enxofre.
Entretanto, antes de considerarmos cada transformação do ponto de vista
sintético alguns aspectos mecanísticos devem ser discutidos.
Em analogia à química de 1,2-dioxetanos21, reações de DMD com (EtO)3P e (EtO)2S
não fornecem produtos de inserção (fosforanas e sulfuranas cíclicas), os quais
são obtidos quando os mesmos são tratados com 1,2-dioxetanos à baixa
temperatura (-50oC)1e.
Estudos de cinética de reações realizadas com dioxiranos em solução nas
respectivas cetonas mostraram que a velocidade da reação depende tanto da
concentração do dioxirano como do substrato, segundo uma cinética de 2a ordem
total1. Estes dados sugerem que o estado de transição se processa através de um
mecanismo concertado, semelhante ao estado de transição "borboleta"
de Bartlett proposto para a epoxidação de alcenos por perácidos2(Esquema 7).
Efeitos de substituintes na velocidade de oxidação de sulfetos e
sulfóxidos22,23, assim como de alguns alcenos24-26, com DMDforneceram valores
negativos para r indicando o carácter eletrofílico do DMD. Alguns destes
valores são mostrados na Tabela_2.
Adam e colaboradores28 empregaram tiantreno-5-óxido 7 como uma sonda para
determinar o carácter eletrofílico de dioxiranos (Esquema 8). Os resultados
obtidos estão resumidos na Tabela_3. O carácter eletrofílico do oxidante é
determinado através do parâmetro de transferência de oxigênio XSO, o qual é
definido pela equação 1(Esquema 8). O ataque ao sítio eletrofílico (sulfóxido)
é dado em função da fração molar do produto SSO2. Deste modo, XSO igual a zero
para um oxidante com total carácter eletrofílico, ao passo que para um oxidante
com completo carácter nucleofílico XSO igual a um 28a.
Os exemplos mostrados na Tabela_3 mostram o carácter eletrofílico de
dioxiranos, com valores de XSO £ 0,13 (exemplos de 1 a 6). Os exemplos 7 e 8
indicam que óxidos carbonílicos, gerados in situ por fotooxigenação dos
correspondentes diazoalcanos10-12, são oxidantes nucleofílicos. Os exemplos 9-
10 e 11-12 apenas confirmam que oxidantes nucleofílicos apresentam XSO próximo
de 1,0, e para oxidantes eletrofílicos XSO próximo de zero, respectivamente.
É interessante notar na Tabela_3 que solventes próticos implicam na redução da
quantidade formada do produto SSO2 e SOSO2, e aumentam a proporção do produto
trans-SOSO. Diminuição da temperatura também resulta no aumento do produto
trans-SOSO. Estes resultados levaram Adam e colaboradores28b a proporem uma
transferência de oxigênio trans-anular como fonte adicional da sulfona SSO2
(Esquema 9).
Deste modo, ataque do par de elétrons do sulfeto ao dioxirano levaria ao
intermediário A. Este poderia levar ao produto trans-SOSO por eliminação de
cetona (caminho a) ou, através do oxigênio carregado negativamente, adicionar-
se nucleofilicamente ao sulfóxido gerando B (caminho b) o qual, por sua vez,
forneceria a sulfona SSO2. Em meio prótico, o intermediário A seria protonado,
bloqueando o ataque nucleofílico ao sulfóxido. A formação do bis-sulfóxido
trans-SOSO indica que o par de elétrons pseudo-axial de 7 (Esquema 9) é atacado
preferencialmente devido ao impedimento estérico na vizinhança do par de
elétrons pseudo-equatorial gerado pelos hidrogênios dos anéis aromáticos28b.
3.1. Oxidação de compostos de enxofre
Murray e colaboradores4,22 mostraram que tanto sulfetos como sulfóxidos
poderiam ser eficientemente oxidados por DMD em solução (Esquema 10). Apesar da
reação ser quantitativa, a oxidação de sulfetos é muito mais rápida que a de
sulfóxidos. Por exemplo, a oxidação de p-toluil-metil-sulfeto é aproximadamente
103 vezes mais rápida que a do respectivo sulfóxido (Tabela_4), o que justifica
seu emprego na determinação da concentração de soluções de DMD1.
Apesar de estudos teóricos de orbitais moleculares ab initio terem mostrado que
em fase gasosa a oxidação de sulfóxidos a sulfonas (DE = 9,6 kcal.mol-1) pelo
dioxirano 1a é preferida à oxidação de sulfetos a sulfóxidos (DE = 24,4
kcal.mol-1)30, quando foram considerados efeitos de solvente, através do modelo
eletrostático de Kirkwood-Onsager31, observou-se que a oxidação de sulfetos a
sulfóxidos continuava a ser preferida30. Esse resultado estava de acordo com os
resultados experimentais de Murray e colaboradores4,22. O estado de transição
para a oxidação de sulfetos apresentou um momento de dipolo (µ = 7,01 D) maior
que o estado de transição para a oxidação de sulfóxidos (µ = 2,20 D), sugerindo
que em solventes polares como acetona, a oxidação de sulfetos seria mais
estabilizada e, portanto, preferida à oxidação de sulfóxidos30.
Asensio e colaboradores32 observaram que, diferentemente de DMD, a oxidação de
sulfetos com metil(trifluorometil)-dioxirano 1c, gerado in situ, levava
preferencialmente à formação de sulfonas mesmo na presença de excesso do
sulfeto. Através dos resultados de estudos de competição entre sulfetos e
sulfóxidos, e do emprego de 18O-hidrato de 1,1,1-trifluoroacetona (reagente
ácido usado para captar intermediários polares), sugeriu-se a participação do
sulfurano cíclico 8 como intermediário neste processo oxidativo (Esquema 11)32.
Em 1989 Colonna e Gaggero33 descreveram a preparação de sulfóxidos quirais
empregando soro de albumina de boi como auxiliar quiral e DMD gerado in situ. A
Tabela_5 mostra alguns sulfóxidos preparados por este método com os respectivos
excessos enantioméricos (e.e.).
Mais recentemente, Schenk e colaboradores34 relataram a oxidação por DMD em
solução, de sulfetos coordenados a complexos de metais de transição
enantiomericamente puros, fornecendo os respectivos sulfóxidos quirais em altos
rendimentos e excelentes excessos diastereoméricos (e.d.). Deste modo a
oxidação de 9a-c levou à formação de 10-a-c segundo o Esquema 12. A
descomplexação de9a-ce 10a-catravés de refluxo em acetona com NaI, forneceu os
respectivos sulfóxidos (R)-11a-ce (S)-11a-c, com retenção de configuração no
enxofre ((S)-10a forneceu (R)-11a) (Esquema 12)34.
Em 1993, Gu e Harpp35 relataram que DMD é capaz de oxidar tióis alifáticos aos
respectivos ácidos sulfínicos em ótimos rendimentos. Deste modo, os tióis 13a-
f foram transformados nos ácidos 14a-f quando primeiramente tratados com 1,2
equivalentes de DMD em diclorometano à -40oC sob N2, e posteriormente expostos
ao ar (Esquema 13). Os autores observaram que o emprego de 2 equivalentes de
DMD levava aos respectivos ácidos sulfônicos35. No caso de benzil-mercaptana e
p-tiocresol eles notaram a formação de vários sub-produtos como dissulfetos,
tiossulfonatos, ácido sulfônico, e até mesmo benzaldeído35
Quando tioésteres 15a-e foram oxidados com 2,5 equivalentes de DMD à -30oC, as
respectivas a-oxo-sulfonas 16a-e foram obtidas quantitativamente (Esquema
14)36. Entretanto, emprego de apenas 1 equivalente de DMD levou a uma mistura
1:1 de 16a-e e 15a-e, não sendo detectado o respectivo a-oxo-sulfóxido36. Nesse
caso, os autores sugerem um possível desproporcionamento do a-oxo-sulfóxido no
tioéster de partida e na respectiva a-oxo-sulfona36.
A oxidação de ceteno-S,S-acetais 17a-f e de tiocetais 19a-g com 4 ou mais
equivalentes de DMD levou às respectivas bis-sulfonas 18a-f e 20a-g em
rendimentos superiores a 90% (Esquema 15 e 16)37. Os autores não observaram a
formação dos respectivos epóxidos nas oxidações dos ceteno-S,S-acetais 17a-f,
mesmo quando 5 equivalentes de DMD foram empregados37.
De grande interesse é a oxidação de tiofenos21 com DMD em diclorometano38, a
qual fornece os respectivos tiofenos 1,1-dióxidos 22 em excelentes rendimentos
(Esquema 17) quando R1, R4 e/ou R2, R3 são grupos doadores. Tiofenos 1,1-
dióxidos são dienos deficientes em elétrons bastante úteis em reações de Diels-
Alder de demanda reversa de elétrons39 e em reações de cicloadição [6 + 4] com
aminofulvenos, as quais levam aos respectivos azulenos40.
Adam e colaboradores41 observaram que a oxidação de (Z)-1-tioauronas 23a-c com
DMD fornecia uma mistura dos respectivos sulfóxidos 24a-c e sulfonas 25a-
c quando era empregado 1,3-1,4 equivalentes do oxidante (Esquema 18). Com 2,2
equivalentes as sulfonas 25a-c eram obtidas quantitativamente41.
No caso de (E)-3-arilideno-1-tiocromononas 26a-e e de (E)-3-arilideno-1-
tioflavan-4-onas 29a-d, o emprego de 1,3 equivalentes levou à formação dos
respectivos sulfóxidos 27a-e e 30a-d em ótimos rendimentos, com a formação das
sulfonas 28a-e e 31a-d correspondentes em rendimentos menores que 14% (Esquema
19)41. Quando foram utilizados 2,2 equivalentes de DMD as respectivas sulfonas
28a-e e 31a-d foram isoladas quantitativamente41.
Em nenhum momento os autores observaram a formação dos respectivos epóxidos41.
Somente quando as sulfonas 28 foram tratadas com excesso de metil
(trifluorometil)dioxirano 1c (mais reativo que DMD) durante aproximadamente 3
dias é que os respectivos epóxidos 32 foram obtidos (Esquema 20). Entretanto,
as sulfonas 25 e 31 não reagiram com 1c mesmo após vários dias.
A reação de DMD com compostos tiocarbonílicos tem recebido uma grande atenção.
Nojima e colaboradores42 observaram que a oxidação das tiocetonas 33a-d comDMD
gerado in situ levava à formação dos respectivos S-óxidos 34a-d em 29-97% de
rendimento (Esquema 21). Esta metodologia se mostrou excelente para os
derivados de tiobenzofenonas 33b e 33c, sendo que no caso do derivado alifático
e estericamente impedido 33d, o respectivo S-óxido foi obtido em baixo
rendimento (Esquema 21).
Saladino e colaboradores43 empegaram DMD para preparar uma série de
nucleosídeos pirimidínicos e purínicos a partir dos respectivos
tionucleosídeos. Por exemplo, tratamento de 2',3',5'-tri-O-acetil-4-tiouridina
35 com 1,2 equivalentes de DMD em diclorometano à 25oC forneceu 2',3',5'-tri-O-
acetiluridina 36a em bom rendimento (Esquema 22, Tabela_6).
Quando 35 foi oxidado com DMD (solução em acetona) em CH2Cl2/MeOH as
respectivas 4-alcoxiuridinas 36b-e foram obtidas, também em bons rendimentos
(Esquema 22, Tabela_6)43b.
Os derivados citidínicos 37a-f foram obtidos quando a reação com DMD foi feita
na presença das respectivas aminas primárias e amônia (Esquema 22, Tabela
7)43b.
A oxidação de 2-acetamido-6-tio-9-(2',3'-5'-tri-O-acetil-b-D-ribosil)-purina 38
com DMD levou à formação de 39 quando feita em CH2Cl2 e à 40 quando realizada
em CH2Cl2-MeOH (1:1 v/v) (Esquema 23)43b.
Saladino e colaboradores44 também relataram a formação de benzoimidazóis,
benzoxazóis e benzotiazóis substituídos em C-2 a partir da oxidação de 2-
mercapto-benzoeteroazóis com DMD. Estes produtos são de grande interesse devido
às suas atividades antivirais, antibacterianas e herbicidas45. O Esquema 24 e a
Tabela_8 apresentam um resumo dos resultados obtidos por Saladino e
colaboradores44. Os autores propõem a formação do ácido sulfênico 52 como
intermediário. Este poderia reagir com outra molécula do substrato levando ao
dissulfeto (47, 51), ou ser oxidado ao ácido sulfínico 53, o qual por sua vez
forneceria os produtos 44-46 e 48-50, dependendo do solvente empregado. É
interessante notar que no caso do 2-mercapto benzotiazol 43, o único produto
formado é o dissulfeto correspondente 51, independente do solvente utilizado.
Um último exemplo de reações de compostos de enxofre com DMD é a conversão
quantitativa do grupo tiofosforil em fosforil (Esquema 25)46. Esta conversão
tem um papel importante na bioativação de diversos fosforotioatos usados como
inseticidas, levando à formação de inibidores de acetilcolinesterase46. Deste
modo, a reação de 54a-f com DMD se constitui um método bastante simples e
eficiente de se obter padrões destes metabólitos.
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Dimetildioxirano (DMD) tem sido amplamente utilizado em reações de oxidação. O
número de publicações empregando DMD, e também metil-(trifluorometil)dioxirano
1c, como oxidantes de diversas classes de compostos é crescente. A facilidade
na sua preparação, seja in situ ou em solução, aliada ao fato de serem agentes
transferidores de oxigênio bastante eficientes, químio-, regio- e
estereosseletivos, suaves frente aos produtos de oxidação, capazes de reagirem
em meio neutro e não prejudiciais ao meio-ambiente, tem atraído grande atenção
na química destes peróxidos cíclicos. Estudos mecanísticos comprovaram o
carácter eletrofílico do DMD. Vários compostos de enxofre foram oxidados com
DMD. Geralmente o emprego de 1 ou 2 equivalentes do oxidante fornecem,
respectivamente, os sulfóxidos ou sulfonas correspondentes em altíssimos
rendimentos. Vários nucleosídeos pirimidínicos e purínicos foram obtidos
através do tratamento dos respectivos tionucleosídeos com solução de DMD.
