Síndrome hepatopulmonar: patogenia, diagnóstico e tratamento
REVISÃO REVIEWO primeiro relato descrito na literatura de associação de doenças hepática e
pulmonar data de 1884, quando FLÜCKIGER(28) descreveu o caso de uma mulher de
37 anos com cirrose, cianose e baqueteamento digital, então atribuídos à
sífilis. Posteriormente, vários outros relatos foram publicados. No entanto,
apenas em 1977, KENNEDY e KNUDSON(40) sugeriram a descrição do termo síndrome
hepatopulmonar (SHP), quando descreveram a associação de grave hipoxemia com
presença de dilatações vasculares intra-pulmonares (DVIP) na vigência de
disfunção hepática.
Conceitualmente, a SHP é caracterizada por uma tríade clínica que envolve: 1)
doença hepática e/ou hipertensão portal; 2) DVIP e 3) anormalidades da
oxigenação arterial [pressão parcial de oxigênio (PaO2) <70 mm Hg ou gradiente
alvéolo-arterial de oxigênio (P(A-a)O2) >20 mm Hg, em ar ambiente](46, 50). A
existência de outras disfunções cardiopulmonares, (derrame pleural, doença
pulmonar obstrutiva crônica, etc.) não exclui o diagnóstico dessa síndrome, mas
sim o torna um desafio constante na prática clínica. Em cerca de 20%-30% dos
pacientes com SHP há associação com outras doenças pulmonares(62). Na população
de pacientes com doença hepática, a prevalência da SHP varia de 4% a 17,5%, a
depender dos critérios diagnósticos utilizados(1, 43, 48, 63, 90). Em nossa
casuística, a prevalência da SHP em cirróticos candidatos a transplante de
fígado é de 16% (9/56)(59). Outro recente estudo nacional(69) demonstrou
freqüência de 12,9% ao avaliar 54 pacientes hipoxêmicos (PaO2 <70 mm Hg).
Entretanto, apesar de aceito como critério diagnóstico de SHP, a utilização os
níveis de PaO2pode subestimar sua freqüência, visto que a síndrome pode
acometer indivíduos com PaO2 normal(29). Nesta casuística apenas um paciente
apresentou PaO2<70 mm Hg.
Essa síndrome pode ocorrer tanto na vigência de doença hepática crônica ou
aguda, embora seja mais comumente associada à primeira(45). A etiologia da
cirrose não parece estar relacionada com o aumento do risco de desenvolvimento
da SHP, cuja ocorrência é descrita em pacientes com hipertensão portal de
origem não-cirrótica(13), sugerindo ser a hipertensão portal importante
mecanismo ligado à patogênese dessa síndrome.
O Quadro_1 demonstra a tríade necessária para o diagnóstico da SHP.
A importância de se investigar e detectar a SHP em pacientes com disfunção
hepática e/ou hipertensão portal deriva dos seguintes aspectos:
1) na história natural dessa síndrome, a maioria dos pacientes
evolui, paulatinamente, com progressiva vasodilatação intrapulmonar e
conseqüente piora das trocas gasosas(45). A melhora espontânea é rara
(81) e a mortalidade torna-se significativa devida, em parte, às
causas relacionadas à vasodilatação intrapulmonar. Dados obtidos por
meio de estudos retrospectivos demonstraram mortalidade de 41% em até
2,5 anos após o diagnóstico(45). Além disso, muitos pacientes com
quadros mais avançados de SHP, apresentam função hepática preservada
Child A ou B(1) e esse grupo poderia evoluir com deterioração de sua
qualidade de vida e diminuição da sobrevida com a progressão da
síndrome;
2) o segundo aspecto, porém não menos importante, é que o transplante
de fígado (Tx) tem emergido como terapia efetiva para SHP, além de
proporcionar resolução ou melhora acentuada na vasodilatação
intrapulmonar em mais de 80% dos pacientes transplantados(55), mesmo
em quadros avançados(21). Entretanto, significantes morbidade e
mortalidade pós-operatória ocorrem nesses indivíduos. Logo, a
detecção precoce da SHP, antes do Tx, poderia implicar em manejo mais
adequado desses casos;
3) finalmente, o reconhecimento de que a SHP possa co-existir com
outras doenças cardiopulmonares, enfatiza a necessidade de se
identificar a contribuição da vasodilatação intrapulmonar nas
alterações de trocas gasosas evidenciadas por um grupo específico de
pacientes que apresentam co-morbidades pulmonares.
PATOGENIA
Todos os estudos apontam para considerável desarranjo estrutural da
microcirculação pulmonar, suficiente para permitir a passagem de sangue venoso
misto para as veias pulmonares, que é representado pela disseminada
vasodilatação pré-capilar no leito vascular pulmonar próximo às áreas de trocas
gasosas.
O diâmetro normal dos capilares pulmonares é de aproximadamente 8 a 15 µm(83),
podendo chegar a 500 µm nos pacientes com SHP(20).
O grande desafio no estudo dessa síndrome consiste em definir, dentre as várias
alterações pulmonares que podem acometer o paciente com disfunção hepática, se
a hipoxemia apresentada tem como causa principal a SHP.
O mecanismo da hipoxemia na SHP é representado por uma combinação de fatores:
shunt intrapulmonar, desproporção ventilação/perfusão (VA/Q) em áreas com
baixas relações VA/Q e desequilíbrio de difusão do oxigênio induzido por
disseminada vasodilatação intrapulmonar, mesmo em parênquimas pulmonares
normais(79). Postula-se que baixas relações VA/Q (ventilação com excesso de
perfusão) sejam mais freqüentes quando a SHP é leve e, nos casos mais graves, a
ocorrência dos shunts intrapulmonares anatômicos (perfusão sem ventilação)
associado ao desequilíbrio de difusão do oxigênio surgiriam como principais
mecanismos (7) .
A limitação na difusão do oxigênio do gás alveolar para o capilar sangüíneo não
é decorrente de espessamento da membrana alvéolo-capilar (que se acredita
ocorrer nas doenças intersticiais pulmonares), mas sim, de "defeito difusão-
perfusão"(5, 41). A combinação de leito vascular dilatado e alto débito
cardíaco (geralmente observados na cirrose), aumentaria a distância que deveria
ser percorrida pelo oxigênio entre o alvéolo e a região central do capilar,
reduziria o tempo de trânsito do fluxo sangüíneo através da vasculatura
pulmonar, bem como o tempo disponível para a difusão do oxigênio, com
conseqüente decréscimo da oxigenação das hemácias.
A reduzida capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO), freqüentemente
vista em cirróticos, bem como a queda dos níveis de PaO2 arterial algumas vezes
observada durante exercício(5), dão suporte a esta hipótese. Entretanto, vale
ressaltar que os dois gases ' monóxido de carbono (CO) e oxigênio (O2) ' não
são totalmente equivalentes quanto à difusão, visto que apresentam propriedades
difusivas diferentes. Além disso, embora desoxigenação arterial durante o
exercício possa indicar uma limitação da difusão do O2, isso poderia ser
reflexo de complexa interação entre shunt, limitação da difusão, desproporção
VA/Q ocorrendo em nível intrapulmonar, e fatores extrapulmonares (ventilação
alveolar, débito cardíaco, captação de O2) que modulam as trocas gasosas
durante o exercício(92).
Embora grandes avanços tenham sido alcançados, o mecanismo responsável pela
hipoxemia na SHP ainda se constitui em desafio e, até o presente, não se tem
explicações satisfatórias e definitivas sobre este.
Da mesma forma, a patogenia da vasodilatação intrapulmonar ainda permanece
especulativa. Acredita-se haver perda do tônus vascular caracterizado por pobre
ou ausente reatividade vascular à hipóxia. Desproporção entre substâncias
vasoconstrictoras e vasodilatadoras em área pulmonar é uma hipótese aventada.
Entretanto, a nenhuma substância, em particular, foi atribuída a causa da
vasodilatação. Questões como a ausência de clareamento de substâncias
vasodilatadoras pela disfunção hepática ou mesmo sensibilidade alterada do
leito vascular pulmonar, promovida pela doença hepática a substâncias em
concentrações normais, ainda requerem respostas. A participação do débito
cardíaco aumentado em associação a estes fatores não deveria ser subestimada.
Enorme espectro de potenciais vasodilatadores pulmonares tem sido identificado
e continua sob investigação.
O Quadro_2 destaca os possíveis mediadores envolvidos nesse processo.
O entendimento da seqüência de mediadores vasculares que agem nos pulmões e sua
relação com a disfunção hepática têm avançado, sobremaneira, com as seguintes
descobertas: 1) o papel do óxido nítrico (ON) como possível mediador
responsável pela vasodilatação na SHP(80, 85); 2) a possibilidade de utilização
de modelos animais experimentais de hipertensão portal e/ou cirrose hepática no
estudo da SHP(60, 61); e 3) a presença de malformações arteriovenosas (MAV) em
crianças, após abordagem cirúrgica de problemas cardíacos congênitos.
O NO é considerado potente vasodilatador pulmonar. Normalmente sintetizado no
endotélio vascular pulmonar, afeta diretamente o músculo liso circunvizinho. É
possível que o seu papel na SHP seja pequeno, atuando de forma mais nítida no
estado circulatório hiperdinâmico que acompanha a doença hepática avançada. Há
relatos de normalização de níveis elevados de NO exalados após Tx na SHP,
sugerindo correlação entre os níveis de NO exalado e hipoxemia em pacientes com
SHP(80). No entanto, a resolução da SHP pós-transplante não é imediata e pode
levar meses. Esse fato sugere a ocorrência de remodelamento vascular em
contraposição a simples resolução da vasodilatação combinada aos eventos
relacionados à musculatura lisa(85).
Recentemente, o aumento dos níveis de endotelina-1 (ET-1) no fígado e plasma
tem sido observado em modelos de cirrose experimental(58) e em humanos(12, 68).
Embora a administração aguda de ET-1 apresente potentes propriedades
vasoconstrictoras na vasculatura pulmonar, estudos preliminares com a infusão
crônica, por mais de 2 semanas, demonstraram perda dos efeitos pulmonares
vasoconstrictores(61). Postula-se que na cirrose, o aumento crônico dos níveis
plasmáticos de ET-1 resulta de maior dano hepático(12, 71) e não está associado
à atividade vasoconstrictiva mensurável(12). Essas observações sugerem que os
efeitos não-vasoconstrictivos da ET-1, incluindo a estimulação da atividade da
sintase de óxido nítrico (SNO)(37) e a elevação da expressão de peptídios
vasoativos(17), possam predominar nesta situação. Entretanto, a despeito de
níveis aumentados de ET-1 serem encontrados em pacientes cirróticos, não
existem evidências que confirmem o mecanismo proposto de vasodilatação
sustentada. Enfatize-se, ainda, que significante número de pacientes cirróticos
desenvolve hipertensão pulmonar(64).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As anormalidades da oxigenação arterial em pacientes hepatopatas, candidatos a
Tx, ocorrem numa freqüência de 45% a 69%(38). A hipoxemia da SHP apresenta uma
característica singular, visto poder ser bastante acentuada (PaO2 <55 mm Hg).
As características clínicas da SHP são bastante variadas e nem todas são
exclusivas dessa entidade nosológica. Acomete tanto adultos, quanto crianças.
Mais de 80% dos pacientes com a síndrome manifestam complicações da hepatopatia
antes de apresentarem manifestações pulmonares(45), embora existam casos em que
os pacientes podem ter sintomas respiratórios por vários anos antes de
apresentarem queixas de doença hepática(24).
A dispnéia, que é o sintoma pulmonar mais freqüente, geralmente é insidiosa e
pode ser agravada pelo exercício(5). A platipnéia e ortodeóxia, definidas,
respectivamente, por dispnéia e dessaturação da oxigenação arterial induzidas
pelo ortostatismo são bastante comuns, sobretudo a ortodeóxia que, embora não
patognomônica, sugere o diagnóstico de SHP(19, 46, 54, 75). A justificativa
para a piora da dispnéia na posição ereta, deve-se ao predomínio das DVIP nos
terços inferiores dos pulmões que, por ação da gravidade, tornam-se mais
perfundidas, comprometendo os mecanismos normais de oxigenação arterial(74).
O decréscimo da PaO2 com a mudança da posição supina para a ereta pode
refletir, também, a importância do débito cardíaco na manutenção das trocas
gasosas, visto que há redução do débito na posição ereta(10, 25).
Parece não haver relação entre a SHP e as medidas bioquímicas relativas ao
fígado (tempo de protrombina, albumina, bilirrubina e enzimas hepáticas), nem
tampouco com a presença de ascite ou sangramento gastrointestinal(45), mas pode
haver associação direta entre a hipoxemia e o grau das varizes esofágicas(18).
Dentre os achados de exame físico destacam-se, com predominância, a presença de
hipocratismo digital e cianose(19, 46). Embora o hipocratismo digital possa ser
encontrado em pacientes sem a SHP, há relatos da correlação entre a sua
presença e a existência de DVIP. As aranhas vasculares cutâneas são achados
freqüentes e têm sido associadas à presença da SHP(77). No exame físico do
tórax, nenhuma particularidade é observada em relação à síndrome.
Na experiência dos autores do presente estudo, nenhum dos fatores clínico-
demográficos, tais como, idade, sexo, tabagismo, etiologia da cirrose,
classificação de Child-Pugh, presença de ascite, hipocratismo digital, aranhas
vasculares ou dispnéia, teve relação com a maior freqüência de SHP nos
pacientes cirróticos(59). Esse dado sugere que outros métodos de rastreamento,
não-clínicos, devam ser utilizados para o diagnóstico da SHP.
CLASSIFICAÇÃO DA SHP
KROWKA e CORTESE(44) propuseram, em 1992, uma classificação para SHP, baseada
nos níveis de oxigenação arterial e nos achados angiográficos:
Tipo I - pacientes com dilatações pré-capilares que apresentam resposta
satisfatória à administração de oxigênio a 100% (PaO2>400 mm Hg). Em casos mais
avançados, as dilatações podem assumir aspecto difuso com pior resposta à
suplementação com oxigênio a 100%.
Tipo II - pacientes com pequenas e localizadas vasodilatações, semelhantes às
MAV, que apresentam pobre resposta ao oxigênio a 100%; sendo menos comum que o
tipo I.
DIAGNÓSTICO
A apresentação clínica é geralmente pobre. Como abordado anteriormente, poucos
parâmetros clínico-demográficos estão relacionados à presença da SHP. Outros
critérios são necessários para o diagnóstico, tais como a gasometria arterial,
as provas funcionais respiratórias, o ecocardiograma com contraste, a
cintilografia pulmonar e a arteriografia.
PARÂMETROS GASOMÉTRICOS
Um dos critérios para o diagnóstico da SHP é a presença de alterações da
oxigenação arterial. Para investigação dessa alteração, utiliza-se a análise
dos gases sangüíneos arteriais. As gasometrias arteriais obtidas com o paciente
em repouso podem evidenciar hipoxemia definida arbitrariamente por PaO2 <70 mm
Hg ou saturação de oxigênio (Sat O2) menor ou igual a 92%(19, 46). A PaO2 pode
diminuir quando o paciente é colocado em posição ortostática(77). No entanto, a
determinação do gradiente alvéolo-arterial de oxigênio, por levar em conta
também a determinação da PaCO2, permite, de forma mais acurada, avaliar as
anormalidades da oxigenação arterial, visto que a só utilização da PaO2 pode
subestimar o verdadeiro grau de hipoxemia, que pode estar mascarado devido à
hiperventilação e à circulação hiperdinâmica dos cirróticos(14, 34, 76). No
estudo de LIMA(59), quando comparado à PaO2 e à DLCO, o P(A-a)O2 >20 mm Hg
mostrou-se melhor parâmetro para rastreamento da SHP em pacientes com cirrose
hepática, com acurácia diagnóstica de 91%. A PaO2 <70 mm Hg esteve presente em
apenas um paciente da casuística, mostrando a baixa sensibilidade desse
parâmetro para o diagnóstico de SHP. Entretanto, apesar do pequeno valor
diagnóstico, observou-se que a mediana da PaO2 foi menor nos pacientes com SHP
quando comparados aos sem a síndrome. Além disso, há tendência de menores
níveis da PaO2 nos pacientes com maiores graus da DVIP.
Para a correção do P(A-a)O2 pela idade, utiliza-se a seguinte fórmula sugerida
por MILLER et al.(66):
P(A-a)O2 sentado = (0,27 x idade) + 7
A Sat O2 também pode estar diminuída nos pacientes com SHP. Na casuística de
LIMA(59), pacientes com a síndrome apresentaram menor mediana de Sat O2 quando
comparados àqueles sem SHP. Apesar da significância estatística, as medianas de
Sat O2 foram normais em ambos os grupos, dificultando a utilização desse
parâmetro para o rastreamento da SHP.
O teste de suplementação com oxigênio a 100% auxilia na distinção entre SHP
tipo I, com predomínio de dilatações pré-capilares difusas e resposta próxima
ao normal da PaO2(>400 mm Hg), após a administração de oxigênio a 100%, e tipo
II, determinada pela presença de alterações semelhantes às MAV, pior
prognóstico e resposta inadequada à administração de oxigênio a 100%(44). Por
definição, PaO2 superior a 500 mm Hg exclui a presença de shunt intrapulmonar
verdadeiro. Resposta moderada (PaO2 >300 mm Hg) não afasta shunt intrapulmonar
como causa da hipoxemia. Ausência de resposta à suplementação de oxigênio
(PaO2<100 mm Hg) deve levantar suspeita de shunt intracardíaco ou intrapulmonar
(23). Deve-se ter em mente que o intrapulmonar (tanto anatômico, quanto
fisiológico) traduz-se, essencialmente, por nenhuma melhora à suplementação com
oxigênio a 100%. As DVIP não são necessariamente shunts, na verdadeira acepção
da palavra e, portanto, podem responder à suplementação de oxigênio a 100%.
Segundo LIMA(59) dos pacientes com SHP, apenas 1/9 apresentou PaO2 inferior a
400 mm Hg, após suplementação de oxigênio a 100%, o que sugere a presença do
tipo II da SHP. Esse resultado é consistente com os estudos fisiológicos que
propõem a anormalidade difusão-perfusão (no qual haveria dificuldade,
decorrente da dilatação capilar e alto débito cardíaco das hemácias serem
oxigenadas, com conseqüente alteração das trocas gasosas) como principal
defeito na disfunção de trocas gasosas na SHP(5, 33, 41). É recomendado que
pacientes com respostas inferiores a 300 mm Hg sejam submetidos à arteriografia
com o intuito de determinar a presença do tipo II e, em casos selecionados,
realizar terapêutica com embolização(51).
AVALIAÇÃO FUNCIONAL RESPIRATÓRIA
As medidas da capacidade vital forçada (CVF) e volume expiratório forçado de
primeiro segundo (VEF1), desde que se considere pacientes sem outras doenças
cardíacas ou pulmonares, são essencialmente normais. Não há, igualmente,
alteração do volume residual(29, 39, 45). A medida da difusão de gases, em
especial do monóxido de carbono (DLCO), pode demonstrar-se reduzida(45).
Na casuística de LIMA(59), a única alteração funcional respiratória presente
nos pacientes com SHP foi a menor mediana de DLCO, embora também estivesse em
níveis inferiores aos normais (>80% do previsto) nos pacientes sem a SHP com ou
sem DVIP. Esses resultados reforçam a relação da SHP com o mecanismo
fisiopatogênico proposto "defeito difusão-perfusão". MARTINEZ et al.(63)
demonstraram que níveis diminuídos de DLCOpoderiam ser utilizados como critério
de avaliação complementar para o diagnóstico da SHP, visto ser aplicável,
reprodutível e não-invasivo. Opinião contrária foi defendida por KROWKA(53) ao
questionar que, se a redução da DLCO fosse um bom marcador da SHP, esperar-se-
ia melhora da DLCO no pós-Tx, dado esse não confirmado por BATTAGLIA et al.(15)
que, ao avaliarem pacientes com SHP após Tx, não demonstraram normalização da
DLCO,a despeito de ter havido melhora nos demais parâmetros de oxigenação
arterial. Outro aspecto que corrobora os dois anteriores foi relatado por
HOURANI et al.(38) que, ao estudarem 116 pacientes candidatos a Tx, observaram
que a anormalidade da prova de função pulmonar mais comum foi a redução na
DLCO, presente em 52% dos pacientes. As razões para a redução da DLCO não são
claras em muitos casos, mas poderiam refletir sutis anormalidades alvéolo-
capilares decorrentes dos efeitos da vasodilatação, volume plasmático e
circulação hiperdinâmica, presentes em grande parte dos cirróticos com doença
avançada(52). De acordo com LIMA(59), a acurácia diagnóstica da DLCO (<80% do
previsto) foi de apenas 41% versus 91% para o P(A-a)O2 >20 mm Hg, sugerindo ser
esse marcador melhor que a DLCO para o diagnóstico da SHP.
As radiografias de tórax fazem parte da investigação dos pacientes com SHP,
pois funcionam como triagem para a presença de doenças parenquimatosas
pulmonares e de grandes derrames pleurais que podem contribuir para a
hipoxemia. No entanto, geralmente são normais, podendo ser observado padrão
nodular reticular, principalmente nas bases pulmonares, sugestivo de doença
intersticial. Esses achados são compatíveis com as DVIP que ocorrem
predominantemente nas bases dos pulmões(39, 46).
A tomografia computadorizada do tórax pode evidenciar a presença de
espessamento pleural e dilatação dos vasos pulmonares. Todavia, esse método não
acresce maior esclarecimento na identificação da SHP(57). A ressonância
magnética de tórax não parece ter valor no diagnóstico da SHP.
DILATAÇÕES VASCULARES INTRAPULMONARES (DVIP)
A ecocardiografia com contraste (ECC), a cintilografia pulmonar com
macroagregados de albumina marcados com Tecnécio (MAA99mTc) e a angiografia
pulmonar são as modalidades diagnósticas utilizadas na detecção de DVIP.
Ecocardiografia com contraste (ECC)
É considerada o método não-invasivo de escolha para detecção das DVIP e tem
sido proposta como técnica de rastreamento da síndrome. É mais sensível que a
cintilografia pulmonar na detecção de vasodilatação intrapulmonar(1, 39). Nessa
avaliação, solução salina agitada, usada como contraste, é injetada através da
veia antecubital na circulação. As microbolhas resultantes desse processo
apresentam diâmetro de 60 a 90 µm, maiores, portanto, que o leito capilar
normal (8 a 15 µm) e irão opacificar somente a câmara cardíaca direita(36, 87).
Sob condições normais, essas microbolhas são filtradas pelo leito capilar
pulmonar e não aparecem no lado esquerdo do coração(65). Entretanto, com a
perda da barreira anatômica conseqüente à presença de dilatação do leito
vascular pulmonar (DVIP) ou de shunt intracardíaco, as microbolhas conseguem
atingir as câmaras cardíacas esquerdas(42, 43, 87). A distinção entre shunt
intracardíaco e DVIP depende do tempo de aparecimento das microbolhas no lado
esquerdo cardíaco após a opacificação do lado direito. No shunt intracardíaco
as microbolhas serão visualizadas em cavidades cardíacas esquerdas antes do
terceiro ciclo cardíaco. Já na presença de DVIP haverá atraso e o teste será
positivo quando ocorrer opacificação do átrio esquerdo em três a seis ciclos
após o seu aparecimento nas câmaras cardíacas direitas. A ECC, no entanto, é
incapaz de diferenciar dilatações pré-capilares, capilares, pleurais e
comunicações arteriovenosas.
A ecocardiografia transesofágica com contraste pode aumentar a sensibilidade de
detecção de vasodilatação intrapulmonar em relação à ecocardiografia
transtorácica(91), visto poder melhorar a visualização do coração e, em
especial, a detecção de shunt intracardíaco através de forame oval patente(8).
Entretanto, é método pouco utilizado por ser invasivo e dispendioso.
A ECC positiva (indicativa de DVIP) pode estar presente em mais de 40% de
pacientes cirróticos sem anormalidades de trocas gasosas (gasometria arterial e
P(A-a)O2normais)(1), sugerindo que leve vasodilatação intrapulmonar,
insuficiente para alterar as trocas gasosas e causar SHP, é comum em
cirróticos. A história natural da vasodilatação intrapulmonar nesses pacientes
é desconhecida.
A freqüência de DVIP na casuística de LIMA(59) foi de 45%. Entretanto, 64% dos
pacientes com DVIP não apresentavam alterações da oxigenação arterial, não
preenchendo os critérios para o diagnóstico de SHP, mostrando a alta freqüência
de DVIP em cirróticos sem SHP. Dos pacientes sem SHP, 34% apresentavam DVIP. A
positividade da ECC, em cirróticos, é achado bastante prevalente na literatura,
com variação de 13% a 47 %(43). No entanto, a maioria deles não apresenta
alterações de trocas gasosas(1, 19). Questiona-se se a positividade da ECC nos
cirróticos com DVIP sem SHP poderia corresponder a expressão subclínica da SHP.
Devido à escassez de trabalhos prospectivos envolvendo esse grupo específico de
pacientes, recomenda-se sua realização de modo a determinar se com o tempo
evoluirão com anormalidades de trocas gasosas(1).
Deve ser ressaltado que uma ECC positiva em paciente hipoxêmico com doença
pulmonar concomitante não é suficiente para estabelecer o diagnóstico de SHP,
porque tanto a vasodilatação intrapulmonar, como o processo pulmonar de base,
podem ser responsáveis pelas anormalidades de trocas gasosas. Nesta situação, a
cintilografia pulmonar pode auxiliar na diferenciação entre ambas.
Cintilografia Pulmonar com MAA99mTc
É outro estudo diagnóstico útil para a detecção de DVIP(31, 32, 93). A maioria
dos macroagregados de albumina possui diâmetro superior a 20 µm (maiores,
portanto, que o capilar normal) e deveriam ficar impactados na microcirculação
intrapulmonar, permitindo a passagem de apenas 3% a 6% dos macroagregados(93).
A detecção de imagens positivas na cintilografia pulmonar com MAA99mTc sobre
rins e cérebro sugere tanto DVIP, quanto shunt intracardíaco. A grande vantagem
desse método sobre a ECC é a sua maior especificidade em identificar SHP, na
coexistência de doença pulmonar intrínseca(3). Cintilografia positiva em
paciente hipoxêmico, com cirrose associada ou não a anormalidades de prova de
função pulmonar ou alteração da radiografia de tórax, sugere que significativa
vasodilatação intrapulmonar está presente e, portanto, que a SHP está
contribuindo com as alterações de trocas gasosas. Entretanto, resultado
negativo não exclui o diagnóstico de SHP, porém, em paciente hipoxêmico com
vasodilatação pulmonar e doença pulmonar intrínseca, pode-se sugerir que o
papel da vasodilatação como causa da anormalidade de troca gasosa é menos
importante.
A cintilografia pulmonar com MAA99mTc pode ser utilizada para quantificar a
fração de shunt e é útil na avaliação de seguimento e/ou resolução da doença,
além de ser mais específica que a ECC no diagnóstico de SHP em pacientes com
hipoxemia moderada a grave (PaO2<60 mm Hg), sobretudo nos casos associados a
doenças cardiopulmonares. Nesses casos, a cintilografia pulmonar permite
inferir a contribuição das alterações vasculares nas anormalidades de trocas
gasosas.
No trabalho de LIMA(59), apenas 5% dos cirróticos apresentaram cintilografia
pulmonar com MAA99mTc positiva, todos com SHP, sugerindo que formas mais graves
de SHP não são freqüentes em nosso meio. ABRAMS et al.(3), demonstraram
correlação entre fração de shunt determinada pela cintilografia tanto com PaO2,
quanto com P(A-a)O2, sugerindo ser a cintilografia com MAA99mTc, um método
capaz de avaliar de forma quantitativa a gravidade anatômica das DVIP.
Arteriografia Pulmonar
Trata-se de método diagnóstico invasivo e, por isso, menos utilizado para
detecção de DVIP. Apresenta baixa sensibilidade, razão pela qual se mostra
pouco útil para rastreamento e identificação das alterações vasculares da SHP.
Permite distinguir entre tipo I e tipo II de SHP. Entretanto, muitos pacientes
com SHP clinicamente significativa apresentam angiografia normal. Dentre as
indicações desse método estão: 1) a utilização terapêutica naqueles raros casos
de pacientes com SHP que não respondem à suplementação de oxigênio a 100%,
definida arbitrariamente por PaO2<150 mm Hg e shunts anatômicos devido às
lesões tipo II que podem ser tratadas com embolização(73); 2) na exclusão de
embolia pulmonar como causa de hipoxemia não explicada(42), e 3) na
investigação de hipertensão portopulmonar, rara (<1%) complicação da doença
hepática(56, 64), distinta da SHP. Em contraste aos pacientes com hipertensão
pulmonar, as medidas hemodinâmicas na SHP revelam normal ou baixa pressão de
artéria pulmonar e resistência vascular pulmonar devido à pequena resistência
oferecida pelas DVIP(5, 25).
Tentando tornar mais clara a investigação diagnóstica da SHP, ABRAMS et al.(3)
propuseram a seguinte seqüência de investigação (Figura_1).
CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS
A hipoxemia em pacientes com SHP responde, inicialmente, bem à suplementação
com oxigênio a um fluxo baixo de 2 a 4 L/min, através de cateter nasal.
Posteriormente, suplementação maior passa a ser necessária e, então, pode-se
oferecê-la através de cânula transtraqueal(46).
Farmacoterapia
Embora estas hipóteses ainda não tenham sido provadas, a utilização de
medicamentos tem como objetivos: 1) antagonizar o efeito de substância
vasodilatadora pulmonar hipotética, e 2) controlar a vasodilatação
intrapulmonar por meio de administração de substâncias vasoconstrictoras
pulmonares.
Em relação ao arsenal farmacológico, poucos relatos bem sucedidos puderam ser
reproduzidos e confirmados:
simpaticomiméticos e bloqueadores b-adrenérgicos: WOLFE et al.(93),
descreveram sem sucesso o uso de simpaticomiméticos (isoproterenol e
fenilefrina) e aminofilina na tentativa de melhora da oxigenação
arterial. O uso de propranolol na cirrose não parece modificar a
oxigenação arterial, a despeito de reduções no débito cardíaco(6);
bismesilato de almitrina: a esta droga tem sido atribuída a função
de aumentar a vasoconstricção pulmonar hipóxica em pacientes com
doença pulmonar obstrutiva crônica e em estudos animais. Sua
utilização na SHP não mostrou benefícios(41);
bloqueadores estrogênicos: a realização de estudo incluindo 25
pacientes cirróticos e 20 controles demonstrou que a relação
estradiol e testosterona livre séricos foi maior nos indivíduos com
cirrose e aranhas vasculares(72), sugerindo que antagonistas
estrogênicos (tamoxifeno) pudessem ter ação no tratamento da SHP.
Conquanto, aranhas vasculares sejam comuns em pacientes com SHP,
ainda não está determinado se modificações hormonais possam ter algum
papel nas vasodilatações pulmonares ou cutâneas;
plasmaferese: a experiência de KROWKA e CORTESE(42) com esta
modalidade terapêutica em pacientes com cirrose e hipóxia, não
resultou em sucesso;
inibidores das prostaglandinas: não há evidências da melhora na
oxigenação arterial com a administração de indometacina(10);
análogo da somatostatina (octreotide): apesar de sugerido o efeito
do octreotide no fechamento de shunts intrapulmonares avaliados pela
cintilografia, KROWKA et al.(45), bem como SCHWARTZ e POUND(84), não
observaram melhora da PaO2 após a administração subcutânea da
medicação, nem tampouco melhora dos sintomas e queixas de dispnéia
nos pacientes com SHP;
azul de metileno: agente oxidante que bloqueia a estimulação da
guanilato ciclase solúvel pelo ON e, conseqüentemente, seu efeito
vasodilatador(67). Embora com resultados animadores(82), estudos com
casuísticas maiores são necessários;
outras substâncias como aspirina(88), em altas doses, e o inibidor
da SON (L-NAME)(16), também têm sido citadas como possíveis opções
terapêuticas;
Allium sativum: ABRAMS e FALLON(2) observaram uma limitada melhora
da oxigenação arterial em 6 de 15 (40%) dos pacientes com SHP após
tratamento com alho. A melhora notada parece ter associação com a
alicina (componente ativo do alho) e ocorreu, principalmente, em
pacientes jovens e naqueles com menor captação extrapulmonar à
cintilografia pulmonar.
Até o presente momento não há nenhuma intervenção farmacológica que,
consistentemente, melhore a oxigenação arterial e altere as DVIP associadas à
SHP (35, 85).
Shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS)
Partindo-se da premissa de que a hipertensão portal é um dos fatores
relacionados à fisiopatogênese da SHP, o TIPS, por atuar diretamente no
mecanismo de hipertensão portal, foi proposto como opção terapêutica.
Três relatos de caso têm sugerido que o TIPS pode melhorar as trocas gasosas na
SHP. Entretanto, dois deles apresentam limitações: o primeiro, devido ao curto
tempo de seguimento dos pacientes(74), e o segundo, em função da coexistência
de hidrotórax hepático(86). O terceiro demonstrou melhora na oxigenação
arterial após 6 meses de colocação do TIPS(9). No entanto, houve persistência
das DVIP avaliadas pela cintilografia pulmonar e aumento do débito cardíaco
após o TIPS. Esses achados sugerem que a melhora da oxigenação não foi causada
pela reversão das DVIP e sim, mais provavelmente, por melhor redistribuição do
fluxo sangüíneo pulmonar nas regiões com normais relações ventilação'perfusão,
induzida pelo aumento do débito cardíaco, o que propõe a possibilidade de um
efeito deletério da colocação do TIPS naqueles pacientes incapazes de aumentar
seu débito cardíaco.
Em oposição, CORLEY et al.(22) demonstraram a ineficácia do TIPS em um caso em
que não houve melhora da oxigenação e dois outros pacientes com TIPS
funcionantes que desenvolveram SHP.
Embolização arterial
FELT et al.(27) relataram o primeiro caso de embolização arterial utilizando
molas, em paciente com MAV e hipoxemia refratária associada à CH. Após o
procedimento, houve melhora discreta da PaO2 ao ar ambiente e sob oxigênio a
100%. Apesar de relato de melhora da oxigenação com essa técnica(35), esses
pacientes necessitam ser cuidadosamente selecionados. Essa opção terapêutica
aplica-se especialmente a SHP tipo II (vasodilatações localizadas semelhantes a
MAV)(73). Há descrição de que lesões discretas possam aparecer num período de
meses a anos após a embolização, sugerindo que a melhora da síndrome, com a
utilização dessa abordagem, pode ser temporária(50).
Transplante de Fígado
A primeira descrição de sucesso de Tx em pacientes com SHP foi descrita por
STARZL et al.(89), em 1968. Registraram melhora da sobrevida de três crianças,
uma delas com diagnóstico de carcinoma hepatocelular e as demais com atresia
biliar com significante shunt intrapulmonar e hipoxemia. Até 1988, a hipoxemia
grave ainda se constituía em contra-indicação ao Tx. Vários fatores apoiaram
essa restrição, tais como: aumento da morbidade cirúrgica, necessidade de
ventilação mecânica prolongada e todas as suas complicações inerentes, maior
mortalidade, possível dano hepático ocasionado pela hipoxemia no fígado
transplantado e infarto cerebral devido à embolia gasosa(30, 94).
Atualmente, as investigações têm mostrado que o Tx pode resultar em resolução
completa da SHP e a hipoxemia progressiva é agora considerada uma das
indicações de transplante em adultos e crianças(15, 21, 26, 48). LANGE e
STOLLER(55), relataram os resultados de 53 pacientes com SHP submetidos a
transplante e desses, 41 (77,4%) apresentaram resolução da síndrome.
Entretanto, o tempo para a normalização da hipoxemia arterial após o
transplante é variável, podendo levar até mais de 1 ano(70), considerando a
hipótese de remodelamento vascular.
Um dos pontos cruciais no manuseio desses pacientes durante o transplante é uma
eficaz e segura ventilação. A impossibilidade de oxigenação adequada pode levar
o paciente ao óbito de forma direta ou indireta, contribuindo com complicações
no pós-transplante(42, 47).
Aqueles pacientes com pior resposta à suplementação de oxigênio, SHP tipo II
(PaO2 <150 mm Hg), parecem comportar maior risco de mortalidade pós-
transplante, ao contrário do tipo I, que teoricamente apresenta maior chance de
resolução(46, 55, 78). Pacientes com grave hipoxemia (PaO2 <50 mm Hg) têm maior
risco de mortalidade pós-transplante (estimada em 30% com 90 dias de
transplante)(13), apesar dos bons resultados obtidos por COLLISSON et al.(21).
Numa tentativa de estratificar os pacientes com maior risco para o transplante,
alguns parâmetros utilizados para determinar a gravidade da anormalidade de
oxigenação devem ser levados em consideração: a mensuração da PaO2 com
O2inspirado a 100%, mas sobretudo, PaO2 <50 mm Hg e a quantificação de shunt
intrapulmonar >20% (normal <6%) através da cintilografia pulmonar(11, 26, 48).
As principais causas de mortalidade peroperatória associadas à SHP incluem a
hipoxemia refratária, falência multiorgânica, hemorragia intracerebral, sepses
e trombose de veia porta(4, 26, 48).
Embora o Tx tenha se tornado uma opção terapêutica para pacientes com SHP, há
relatos na literatura da recurrência da síndrome no pós-transplante(49). No
entanto, nesses casos, existe a associação da recrudescência da cirrose com o
desenvolvimento da SHP.
