Reatividade cutânea a alergénios inalantes em crianças e adolescentes alérgicos
de serviço especializado: Valor do índice cutâneo
INTRODUÇÃO
Os testes cutâneos de hipersensibilidade imediata (TCHI), ou de leitura
imediata, aliados à determinação de concentração sérica de IgE específica, são
ferramentas importantes e fundamentais na abordagem do doente com doença
alérgica de tipo I1.
Além de permitirem o diagnóstico de sensibilização alérgica e definirem o
perfil da mesma, norteiam a instituição de medidas de prevenção ou redução da
exposição ambiental aos alergénios, assim como podem auxiliar no plano
terapêutico1,2.
A pesquisa de sensibilização alérgica, quer pelo TCHI, quer pelo doseamento de
IgE sérica específica, quando positiva, indica que o doente tem IgE específica
ao alergénio avaliado, mas não prova ser este responsável pelos sintomas com
sua exposição, nem que tal alergénio é relevante para a doença3,4. Por isso, os
resultados encontrados devem sempre ser correlacionados à história clínica.
De modo geral, quanto mais intensos forem os resultados, maior será a
probabilidade de relevância clínica2‑4.
Por serem de fácil execução, baixo custo e fornecerem resultados imediatos, os
TCHI são o método diagnóstico de escolha para a pesquisa de sensibilização
alérgica. Devem sempre ser realizados com extratos padronizados, obedecendo a
regulamentações existentes1,3. Além dos alergénios a serem avaliados, o TCHI
deve incluir um controlo positivo (histamina) para verificar a presença de
reatividade cutânea ou não (ação de anti‑histaminicos sistêmicos, imipramina,
corticosteroides tópicos) e um controlo negativo para avaliar a presença de
falso positivo (dermografismo)1,3.
A idade do doente, o dispositivo e a técnica empregada na execução do TCHI, a
área do corpo onde é realizado, o alergénio escolhido, assim como o método de
avaliação são capazes de interferir com o resultado3‑5.
Embora não haja limite inferior de idade para que a criança possa ser submetida
ao TCHI, a interpretação do mesmo deve ser feita com cautela. Estudos
anteriores documentaram redução da reatividade cutânea à histamina e a
alergénios em recem‑nascidos e lactentes 6‑8. No Brasil, em crianças-controle e
com suspeita de alergia respiratória (3 meses a 15 anos de idade), o diâmetro
médio da pápula igual ou maior a 3 mm induzida por histamina (1mg/mL) foi
observado após o primeiro ano de vida e para o D. pteronyssinusapós os quatro
anos8.
Na avaliação da sensibilização a alergénios alimentares os TCHI também têm sido
empregados, mas a prova de provocação oral (PPO) é o goldstandardpara o
diagnóstico de relação entre sensibilização e manifestações clínicas.
Neste caso, para tentar evitar a PPO, autores têm procurado determinar a partir
de qual diâmetro médio da pápula induzida pelo alergénio alimentar em foco o
diagnóstico de alergia poderia ser realizado com segurança12,13.
Entretanto, os resultados têm sido divergentes dependendo da população, idade e
alergénios em estudo13.
Todavia, em adição aos diâmetros absolutos das pápulas, alguns autores têm
utilizado o índice cutâneo (IC) obtido a partir da razão entre o diâmetro da
pápula induzida pelo alergénio e o de histamina correspondente9,11.
Cogita‑se o IC será menos influenciado pela variação causada pelo aumento da
pápula com o aumento da idade6‑8,10e pelo viés de observador14.
Pouco se sabe a respeito do IC na avaliação de doentes brasileiros com doença
alérgica, de diferentes faixas etárias, com relação ao diagnóstico de
sensibilização para alergénio inalantes. Teria este índice o mesmo valor que
para outras populações? Foi objetivo deste estudo avaliar o perfil de
sensibilização a alergénio inalantes de doentes com doença alérgica
acompanhados em serviço pediátrico especializado, e verificar a utilidade do
IC.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram analisados os processos clínicos de doentes atendidos e regularmente
acompanhados na Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia do
Departamento de Pediatria ' Escola Paulista de Medicina‑Universidade Federal de
São Paulo (EPM‑UNIFESP), que realizaram TCHI de janeiro de 2009 a janeiro de
2014.
Dos processos clínicos foram avaliados dados como: gênero, idade, doença
alérgica principal (asma e/ou rinite alérgica, dermatite atópica, alergia
alimentar e lactente sibilante), além do resultado dos TCHI para aeroalergénios
(diâmetro médio da pápula induzida), realizados à admissão no serviço.
Para os TCHI empregou‑se bateria padronizada constituída pelos seguintes
alergénios inalantes ' D. pteronyssinus, B. tropicalis, D. farinae, cão, gato,
barata, mistura de pólenes (Lolliummultiflorum, Phelum pratense, Poa pratensis,
Cinodon dactylon) e mistura de fungos (Aspergillusfumigatus, Cladosporium sp,
Alternaria sp, Penicillium sp), além de controlo negativo (solução salina) e
controle positivo histamina, 1mg/mL)(ALK‑Abello A/S, Dinamarca). Na realização
dos TCHI obedeceu‑se o recomendado, evitando‑se o uso de medicações capazes de
interferirem com o resultado, em pele íntegra (face anterior do antebraço) e
com técnica adequada, realizada por técnico treinado1‑3.
Os testes foram realizados empregando‑se lanceta de aço inoxidável, com ponta
romba de 1 mm, estéril e descartável (ALK‑Abello A/S, Dinamarca).
A leitura do TCHI foi realizada com régua milimetrada, 15 minutos após a sua
execução e o aparecimento de pápula com diâmetro médio (maior eixo
perpendicular ao seu ponto médio) igual ou maior que 3 mm, sendo ausente o do
controlo negativo e o da histamina com diâmetro médio igual ou maior que 3 mm,
o caracterizou como positivo1,2,5. Os doentes que apresentaram resultado
negativo com a histamina ou positivo com o controlo negativo foram excluídos do
estudo.
Os diâmetros médios das pápulas induzidas pelos diferentes alergénios, iguais
ou maiores do que 1 mm, sendo o de histamina igual ou maior do que 3 mm e o de
salina negativo, foram transcritos a banco de dados para posterior análise
estatística. Os doentes foram divididos em grupos etários para a análise da
sensibilização aos aeroalergénios. A frequência de positividade dos alergénios
foi avaliada segundo a doença alérgica principal: asma e/ou rinite, dermatite
atópica e/ou alergia alimentar e lactente sibilante.
A avaliação do perfil de sensibilização aos diferentes alergénios foi expressa
em números absolutos e frequência simples (%) para cada um deles,
respeitando‑se a faixa etária. Realizou‑se também o cálculo do IC dividindo‑se
o diâmetro da pápula induzida pelo alergénio testado e o seu correspondente de
histamina.
A análise comparativa entre os diâmetros das pápulas induzidas pelos diferentes
aeroalergénios e histamina, assim como do IC, nas diferentes faixas etárias,
foi realizada por ANOVA, complementada pelo teste de comparações múltiplas de
Tukey (distribuição normal).
A relação entre o diâmetro médio da pápula induzida pelo alergénio e a de
histamina foi avaliada pelo cálculo do coeficiente de correlação de Spearman.
Tomando‑se diferentes valores de corte do IC para o diagnóstico de
sensibilização, tendo‑se como goldstandardo diâmetro da pápula igual ou maior
do que 3 mm, calculamos para cada um deles os índices: Sensibilidade,
Especificidade, Valor preditivo positivo, Valor preditivo negativoe o índice de
Younden sensibilidade + especificidade ' 1).
Em todas as análises fixou‑se em 5 % o nível de rejeição de nulidade. O estudo
foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital São Paulo e
EPM‑UNIFESP.
RESULTADOS
Dos 1992 processos clínicos avaliados, 1662 foram considerados para avaliação
no presente estudo por terem diâmetro médio da pápula de histamina igual ou
maior que 3 mm e ausente a do controlo negativo.
No Quadro_1 são apresentadas as frequências de positividade apresentadas pelos
doentes aos diferentes aeroalergénios investigados, segundo a faixa etária. Em
linhas gerais, houve predomínio de sensibilização por D. pteronyssinus(57,0 %),
seguido por B. tropicalis(45,0 %), B. germanica(29,1 %), P. americana(20,3 %) e
epitélio de cão (10,0 %). Apesar disso, a frequência de sensibilização foi
muito baixa nos primeiros dois anos de vida e atingiu valores expressivos
somente a partir dos seis anos, para a maioria dos alergénios avaliados (Quadro
1).
Entretanto, se considerarmos a prevalência de sensibilização aos diferentes
alergénios segundo a doença motivo de seguimento no serviço, verificamos
predomínio de sensibilização ao D. pteronyssinus, B. tropicalise B.
germanicaentre os com alergia respiratória (asma e/ou rinite alérgica)(Quadro
2). É importante ressaltar que entre os doentes com dermatite atópica a
prevalência de sensibilização aos aeroalergénios também foi elevada.
Entre os lactentes sibilantes, apesar do predomínio de sensibilização aos
aeroalergénios, a frequência foi baixa e para os com suspeita de alergia
alimentar verificamos sensibilização a aeroalergénios em quase 25 % dos casos
(Quadro_2).
No Quadro_3 temos a reatividade à histamina e aos aeroalergénios revelada pelo
diâmetro médio da pápula induzida, segundo as diferentes faixas etárias. Com
relação à histamina, observamos aumento da reatividade com o aumento da idade.
Entretanto, já no primeiro ano de vida, houve reatividade cutânea relevante e
com significado estatístico, posto que o diâmetro médio foi superior a 4,0 mm
(Quadro_3).
A reatividade ao D. pteronyssinus, apresentada no Quadro_3 revela incremento
com significado estatístico do diâmetro médio da pápula com o aumento da idade.
ressaltar que já no primeiro ano, entre os sensibilizados, o diâmetro médio foi
3,8 mm, superior ao mínimo definido para diagnóstico de sensibilização. A
partir dos oito anos o aumento observado não foi significante (Quadro_3).
Com relação à B. tropicalis,verificamos aumento de 100 % no valor médio do
diâmetro da pápula, partindo de 2,8 mm no primeiro ano de vida e atingindo 5,6
mm entre os maiores de 15 anos. A partir dos 10 anos não houve aumento com
significado estatístico (Quadro_3).
O diâmetro médio da pápula induzida por B. germânicamanteve‑se constante com o
avançar da idade, embora não tenha ocorrido sensibilização no primeiro ano de
vida (Quadro_3). Facto semelhante ocorreu com P. americana(Quadro_3). Com
relação à sensibilização ao cão e gato observamos diâmetro médio da pápula, em
geral abaixo dos 3 mm, e ausência de sensibilização no primeiroano de vida
(Quadro_3). Já para pólenes e fungos, a expressão da sensibilização foi mais
intensa e a sensibilização aos pólenes ocorreu em maiores de dois anos (Quadro
3).
A correlação entre o diâmetro da pápula induzida por aeroalergénios e pela
histamina correspondente, segundo a faixa etária, revelou relação mais
importante entre as crianças maiores, entretanto, com baixo valor de correlação
para os dois ácaros analisados (Quadro_4).
Os IC obtidos para os aeroalergénios são apresentados no Quadro_5. Neste
verificamos que o IC médio variou entre 0,71 e 1,11 na dependência da idade dos
doentes. Vale ressaltar que o limite inferior de 95 % oscilou entre 0,56 e
0,96, permanecendo abaixo de 0,8 em quatro períodos etários para os dois
aeroalergénios avaliados (Quadro_5).
Empregando‑se o critério de pápula induzida por alergénio igual ou maior do que
3 mm, os doentes foram classificados como tendo TCHI positivo ou não (gold
standard) e utilizando‑se o IC foram determinados alguns níveis de corte, que
são apresentados no Quadro_6. Neste encontramos a sensibilidade,
especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e o índice
de Younden (avalia a melhor relação entre sensibilidade e especificidade) para
cada um desses índices. Para os aeroalergénios, o índice cutâneo de valor 0,6
foi o que apresentou melhor equilíbrio(Quadro_6).
Empregando‑se o IC 0,6 para identificar os doentes como sensibilizados
(resultado positivo), verificamos para o D. pteronyssinusque 11,5 % (11/63) dos
com TCHI negativo seriam reclassificados e entre os com TCHI positivo 89,5 %
(768/860) assim permaneceriam. Com relação a B. tropicalis, verificamos que
21,6 % (19/88) seriam identificados como sensibilizados entre os com TCHI
negativo e apenas 86,6 % (649/749) continuariam como positivos.
DISCUSSÃO
Várias situações têm sido apontadas como capazes de interferir no resultado dos
testes cutâneos, tais como idade do doente, local do corpo onde o teste é
realizado, uso de medicamentos, sistémicos e/ou tópicos, tipo de dispositivo
usado na sua realização, entre outras10. Um estudo comparou oito dispositivos
habitualmente empregados na realização dos TCHI e verificou maior reatividade
cutânea no braço com os dispositivos simples como a lanceta utilizada neste
estudo15.
A pápula induzida por histamina, no TCHI, tem sido o método empregado para
avaliar a reatividade cutânea em indivíduos nas mais variadas faixas etárias.
Vários estudos foram realizados com o intuito de verificar a intensidade da
resposta com o avançar da idade, influência do ritmo circadiano na sua
apresentação, interferência do género, da raça, do local onde o teste é
realizado, entre outros6‑8,10,14,16.
Um estudo pioneiro, em crianças, documentou aumento da reatividade cutânea à
histamina (1 mg/mL) com o progredir da idade, triplicando aos 24 meses o
diâmetro médio (0,77 mm) observado nos primeiros três meses de vida, que por
sua vez ainda é menor do que o observado em adultos6. Esses dados foram
corroborados por outros estudos7,8. Entre nossos doentes observamos aumento do
diâmetro médio da pápula induzida por histamina, de modo a ter significado
estatístico a partir dos quatro anos de vida.
Além disso, foi documentada a maior intensidade de resposta à histamina em
doentes polissensibilizados em comparação aos monossensibilizados,
independentemente da idade, grupo étnico ou tipo de doença apresentada,
especulando‑se serem aqueles capazes de gerarem uma resposta inflamatória de
maior intensidade17.
Em outro estudo, comparando‑se a reatividade à histamina de crianças italianas
e polocas (9 anos de idade), verificou‑se diferença significativa entre os dois
grupos, com valores mais intensos entre as italianas18.
Os autores atribuíram à maior frequência de sensibilização a alergénios
observada entre as crianças italianas essa diferença de resposta18. Entretanto,
ao compararem esses dados aos obtidos 16 anos antes, entre as crianças
italianas de mesma faixa etária, verificaram aumento da reatividade à
histamina, possivelmente justificando o aumento de sensibilização observada
nessa população19. Esses fatos nos fazem refletir sobre a necessidade de
padrões locais e de sua reavaliação periódica.
O painel de alergénios, empregado na investigação da etiologia alérgica é
variável e deve refletir o perfil local de sensibilização, mas em linhas gerais
entre os aeroalergénios predominam os ácaros da poeira domiciliar, alergénios
de baratas e epitélio de animais domésticos. Comparativamente a outros estudos
realizados na população brasileira, observamos níveis semelhantes de
sensibilização aos ácaros domésticos e alergénios de barata20‑22.
Em estudo anterior avaliamos a reatividade de crianças atópicas e não atópicas
ao D. pteronyssinuse observamos o aparecimento de pápula com diâmetro médio
igual ou maior que 3 mm após os quatro anos de vida8. No presente estudo,
observamos menor positividade aos aeroalergénios nos primeiros dois anos de
vida, como era esperado e fora documentado por outros autores10,23. Embora a
menor reatividade cutânea pudesse ser aventada para explicar este facto, todos
os lactentes apresentaram resposta cutânea significativa à histamina, com
pápula cujo diâmetro igual ou maior que 3 mm, possivelmente o menor tempo de
exposição aos alergénios para o estabelecimento de uma resposta mediada por IgE
seja a explicação para esse fato. Por outro lado, chamou‑nos a atenção o índice
elevado de sensibilização a aeroalergénios entre os doentes com dermatite
atópica, possivelmente decorrente de sensibilização percutânea que ocorre
nesses doentes, assim como pela associação com alergia respiratória.
É descrito seguir‑se ao aumento da reatividade à histamina o aumento da
reatividade aos alergénios18,19.
Entretanto, ao avaliarmos a correlação entre os valores de diâmetro médio da
pápula induzida por histamina com o diâmetro dos aeroalergénios, D.
pteronyssinuse B. tropicalis, verificamos valores com significado estatístico
apenas entre os doentes com maior idade, todavia com níveis baixos de
correlação (Quadro_4).
Idealizado como forma de melhorar o valor diagnóstico dos TCHI na
sensibilização alérgica, o IC foi utilizado por alguns investigadores9,11,
embora utilizado como valor arbitrário. Em estudo prévio, Perackis
etalempregaram o IC na avaliação de crianças com dermatite atópica e com
suspeita de serem alérgicas ao ovo. Além do alimento fresco (ovo total) usaram
alergénios padronizados de clara e gema. Apesar de observarem diâmetro médio
das pápulas com dimensões importantes utilizaram o IC e observaram relação
estatisticamente significativa entre esses diâmetros e os respetivos IC para
clara de ovo e ovo total. Nesse estudo utilizaram 0,6 como indicativo de
sensibilização9.
No nosso estudo, procuramos verificar qual seria o valor que permitiria a
melhor combinação entre sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo
e valor preditivo negativo, sendo identificado como IC de corte para os
alergénios inalantes 0,6 (Quadro_6). Entretanto, considerando tais índices como
os de corte para diagnosticarmos doentes sensibilizados ou não, a frequência de
indivíduos identificados como sensibilizados seria inferior à dos identificados
empregando‑se o critério do diâmetro médio da pápula. Este facto em parte pode
ser justificado pela ausência de correlação com significado estatístico entre o
diâmetro médio da pápula de histamina e a dos alergénios, para a maioria das
faixas etárias.
Sendo os diâmetros médios discordantes, a presença de diâmetro médio de
histamina maior que o do alergénio, mesmo que positivo (maior que 3 mm), faria
com que o índice fosse menor que 1 e mesmo inferior ao valor de corte. Assim,
avaliando os que seriam excluídos entre os que apresentaram reação cutânea,
verificamos que alguns deles não seriam eliminados se o IC fosse o utilizado.
Em conclusão, cremos que o IC poderia ser utilizado como critério adicional
para aqueles doentes que apesar de terem manifestado reatividade cutânea baixa
tivessem índice cutâneo acima de 0,6 para D. pteronyssinusou B. tropicalis.
