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EuPTCVHe0872-81782007000300002

EuPTCVHe0872-81782007000300002

National varietyEu
Country of publicationPT
SchoolLife Sciences
Great areaHealth Sciences
ISSN0872-8178
Year2007
Issue0003
Article number00002

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HEPATITE C - CASUÍSTICA DA CONSULTA DE HEPATOLOGIA DE UM HOSPITAL DISTRITAL

A Organização Mundial de Saúde (OMS) calcula que cerca de 3% da população mundial está infectada com o vírus da hepatite C (VHC), ou seja, 170 milhões de indivíduos (1). A elevada probabilidade de evolução da infecção para a cronicidade (55 a 85%), responsável pelo número crescente de casos de doença hepática avançada e de carcinoma hepatocelular (CHC)(2), tornam esta entidade um problema de saúde pública a nível mundial(1). Em muitos países, como Portugal, desconhece-se a verdadeira magnitude do problema e a contribuição relativa das várias vias de transmissão, o que limita a implementação das medidas preventivas adequadas (3,4,5). Em Portugal, estima-se que a prevalência, na população geral, do anticorpo para o VHC seja de 1,5%(5). Dados da Direcção Geral de Saúde (DGS), referentes ao período de 2001 a 2005, mostram que 84,3% (664/788) dos indivíduos infectados se encontravam na faixa etária entre os 15 e os 44 anos (6). Este facto e a história natural da hepatite crónica C, em que 5 a 25% dos doentes evoluem para cirrose em 20 anos (2), dos quais 30%, em cerca de uma década, progridem para doença hepática terminal (7) e 1 a 4%, por ano, desenvolvem CHC(2), fazem prever que, em Portugal, o número de mortes por doença hepática crónica (DHC) associada ao VHC duplicará, dentro de 10 a 20 anos (8).

A infecção aguda pelo VHC, por ser habitualmente assintomática, não é diagnosticada (9). Quando a infecção é sintomática, o sistema imunológico consegue, em 15 a 50% dos casos, eliminar espontaneamente o vírus (9,10).

O tratamento da infecção aguda ainda é motivo de con- trovérsia, nomeadamente no que diz respeito a recomendações que definam quem e quando tratar (11). Alguns autores defendem uma atitude expectante para os genótipos que apresentam, na fase crónica, melhores taxas de resposta ao tratamento (10).

Desde a descoberta do VHC, em 1989, a abordagem terapêutica da hepatite crónica C tem sofrido importantes avanços (12). O Interferon alfa (IFN-α) em monoterapia, introduzido no início dos anos 90(13), foi a primeira esperança, para os doentes cronicamente infectados, de que o vírus poderia ser erradicado(12). A erradicação do vírus define-se clinicamente pela persistência de virémias indetectáveis 6 meses após a terapêutica resposta virológica sustentada (RVS)(14). No entanto, apenas 15 a 20% dos doentes respondiam a este regime terapêutico (12).

O reconhecimento de que a associação da Ribavirina (RBV) potenciava o efeito do IFN-α foi um importante passo para o tratamento da hepatite C crónica (12). Com este esquema terapêutico foi possível duplicar a taxa de RVS (12). A partir de 2001(13), desenvolveram-se formas modificadas de IFN-α com maior eficácia quando combinadas com a RBV(12). O Peginterferon (PEGIFN) combinado com a RBV incrementou a percentagem de RVS para mais de 50% (14). Algumas características relacionadas com o doente e com o vírus podem influenciar a resposta ao tratamento (7,14). A idade inferior a 40 anos, o sexo feminino, o baixo índice de massa corporal, a ausência de fibrose em ponte ou cirrose, os genótipos 2 e 3, a baixa carga viral (< 800000 IU/ml) e a resposta virológica precoce (RVP) são factores preditivos de RVS (7,14,15). Terapêuticas futuras incluirão novos IFNs com maior eficácia anti-viral e propriedades imunomodeladoras reforçadas, e alternativas à RBV com melhor tolerância (16).

Até ao aparecimento de novas terapêuticas, estamos perante uma doença frequente com elevada morbilidade, sem terapêutica totalmente eficaz ou vacina (8).

No nosso hospital, a consulta de Hepatologia iniciou-se em 1991 e era realizada por apenas um médico especialista. Nos anos seguintes, o movimento da consulta aumentou exponencialmente, de tal modo que no período de Janeiro de 1995 a Dezembro de 2004 foram assistidos mais de 17000 doentes, sendo actualmente a consulta assegurada por 3 especialistas.

OBJECTIVOS Os objectivos deste estudo foram: 1. Caracterizar a população seguida na consulta de hepatologia com diagnóstico de hepatite C, relativamente aos seus aspectos demográficos, epidemiológicos e clínicos 2. Avaliar a eficácia da terapêutica e os seus efeitos secundários 3. Identificar factores preditivos de resposta terapêutica

DOENTES E MÉTODOS Análise retrospectiva dos doentes com diagnóstico de hepatite C (demonstrado pela presença do anticorpo anti-VHC, testes qualitativos (Cobas Amplicor Hepatitis C Virus Test, versão 2.0) e quantitativos (Cobas Amplicor Hepatitis C Virus Monitor Test, versão 2.0) para o ARN sérico do VHC) seguidos na consulta de Hepatologia do nosso Hospital, no período decorrido entre 1995 e 2004.

Através da consulta dos processos clínicos foram avaliadas as seguintes variáveis: dados demográficos (idade, sexo, raça), provável via de transmissão da infecção, características da infecção (carga viral, genótipo, características histológicas), terapêutica anti-viral, resposta terapêutica, adesão ao tratamento e efeitos secundários.

Os esquemas terapêuticos utilizados para a hepatite C crónica foram o IFN-α em monoterapia, o IFN-α em associação com a RBV e o PEGIFN e a RBV na posologia e duração recomendadas (IFN-α 2a: 6 milhões de UI 3x semana; IFN-α 2b: 5 milhões de UI 3x semana; RBV: 800 mg nos genótipos 2 e 3, 1000 ou 1200 mg nos genótipos 1 e 4, ajustado ao peso inferior ou superior a 75 Kg, respectivamente; PEGIFNα2a:180µg/semana; PEGIFNα2b: 1,5µg/Kg/semana; 12 meses de tratamento nos genótipos 1 e 4 e 6 meses nos restantes genótipos).

Considerámos a presença de RVP e RVS quando a avaliação qualitativa do ARN do VHC foi negativa 12 semanas após o início da terapêutica e 6 meses após o final do tratamento, respectivamente. A existência de resposta ao tratamento (RV) incluiu os casos de resposta parcial (persistência de virémias detectáveis, apesar da descida do ARN do VHC superior ou igual a 2 log durante o tratamento), os casos de escape (reaparecimento do ARN do VHC durante o tratamento) e de recidiva (reaparecimento de cargas virais detectáveis após suspensão do tratamento). Definimos ausência de resposta nos casos em que a virémia se manteve constante ou se verificou uma diminuição inferior a 2 log, de acordo com os critérios internacionais (7).

A carga viral foi classificada em baixa, se inferior a 600000 UI/ml, alta, se superior a 800000 UI/ml ou intermédia, se superior ou igual a 600000 UI/ml e inferior ou igual a 800000 UI/ml.

Na avaliação da histologia hepática apenas se considerou o estádio de fibrose. Os métodos utilizados para a graduação da fibrose foram o índice de Knodell, o sistema modificado de Ishak e, em alguns casos, a ava- liação subjectiva do anatomopatologista. De acordo com os vários métodos utilizados, a fibrose foi quantificada em 3 níveis: ausente/ligeira, moderada ou grave.

A análise estatística foi efectuada em SPSS versão 13.0, utilizando os testes de Kruskal Wallis, Mann -Whitney e Fisher. Os resultados foram considerados estatisticamente significativos para um intervalo de confiança de 95% (p<0,05).

RESULTADOS Hepatite C Aguda Reportámos 13 casos de hepatite C aguda, dos quais 6 abandonaram a consulta. Dos restantes, 5 fizeram terapêutica com IFN-α e 1 com a associação IFN-α e RBV, nas doses e duração estabelecidas (IFN- 2b: 5 milhões de UI/dia durante 4 semanas, seguida de 5 milhões de UI 3x semana durante 20 semanas; RBV: 1000 ou 1200 mg de acordo com o peso, durante 6 meses.

Verificou-se uma taxa de resposta de 83%. Num doente optou-se por vigilância tendo-se constatado evolução para a cronicidade.

Hepatite C Crónica Características Demográficas, Epidemiológicas e Clínicas Foram identificados 618 doentes, 74% do sexo masculino, 99% de raça branca e com média de idades de 36,7 anos (variando entre os 15 e 79 anos). (Quadro 1) Em 75% dos casos foi possível identificar a via provável de transmissão do VHC. A via parentérica esteve implicada em 74% dos casos (61% dos doentes tinham história de toxicofilia, 13% de transfusões); a transmissão por via sexual verificou-se em apenas 1% dos casos.

(Quadro 1) Dos 408 doentes em que foi determinado o genótipo do VHC, 60,8% (248) eram genótipo 1a/1b, 30,6% (125) genótipo 3a, 7,6% (31) genótipo 4 e 1% (4) genótipo 2.

(Quadro I) A análise da via de transmissão de acordo com os genótipos revelou que a via parentérica foi responsável por 68% (169) dos casos genótipo 1a/1b, 75% (3) genótipo 2, 78,4% (98) genótipo 3a e 77,4% (24) genótipo 4. Salienta-se a maior percentagem de toxicofilia nos doentes infectados com genótipo 3a (72%), quando comparado com o genótipo 1a/1b (52,8%), sendo esta diferença estatisticamente significativa (p<0,05, teste de Kruskal-Wallis) (Quadro 2).

O estudo da carga viral foi efectuado em 390 doentes. A carga viral foi baixa em 44% (172), intermédia em 37% (144) e alta em 19% (74). Não se encontraram diferenças estatisticamente significativas relativamente ao valor da carga viral para os diferentes genótipos.

Duzentos e vinte e quatro doentes realizaram biopsia hepática, dos quais 139 (62%) apresentavam fibrose ligeira ou ausente, 56 (25%) fibrose moderada e 29 (13%) fibrose grave (Quadro 1).

Terapêutica Anti-Viral

Foram submetidos a tratamento 284 doentes que fizeram, no total, 402 cursos terapêuticos: 115 (29%) com IFN- α; 145 (36%) com a associação IFN-α e RBV; 142 (35%) com PEGIFN e RBV, na posologia e duração acima referidas.

Cento e noventa de dois doentes completaram a terapêutica tendo-se observado erradicação do vírus em 52%.

Em 87% dos doentes que responderam de forma sustentada à terapêutica apenas foi necessário um único curso terapêutico.

Apresentamos os resultados da resposta ao tratamento para os diferentes esquemas terapêuticos e genótipos.

Excluímos os doentes que abandonaram a terapêutica (28 doentes), que suspenderam o tratamento por efeitos secundários (51 doentes) e os que estavam no decurso do tratamento (13 doentes).

Terapêutica Anti-Viral (1995-1998) Durante este período, 37 doentes cumpriram terapêutica recorrendo a 39 cursos terapêuticos, 30 com IFN-α e 9 com IFN-α e RBV (IFN-α 2a: 6 milhões de UI 3x semana; IFN-α2b: 5 milhões de UI 3x semana; RBV: 1000 ou 1200 mg/dia ajustado ao peso inferior ou superior a 75Kg; durante 12 meses).

Com o esquema terapêutico em monoterapia, obtivemos resposta ao tratamento em 57% dos casos mas, apenas 46% foram RVS. Todos os doentes tratados eram doentes naïve. A taxa de não respondedores foi de 43%.

A associação da RBV foi utilizada em 9 doentes, dois eram doentes não respondedores ao IFN-α. Obtivemos resposta virológica em 89% dos casos, dos quais 66,7% foram RVS. A taxa de não respondedores foi de 11,1% (Quadro 3).

Salientamos que neste período não dispúnhamos dos métodos de determinação do genótipo.

Terapêutica Anti-Viral (1999-2004) Genótipo 1a/1b Noventa de dois doentes cumpriram terapêutica.

Fizeram-se 138 cursos terapêuticos. A associação PEGIFN e RBV foi utilizada em 45 cursos obtendo-se uma RVS de 38%. Realçamos que este esquema terapêutico nos doentes naïve (23 doentes) atingiu uma taxa de RVS de 52,2%. (Quadro 4) Genótipo 2 Foi submetido a terapêutica apenas 1 doente. Fez 3 cursos terapêuticos mas não respondeu.

Genótipo 3a Cinquenta e quatro doentes cumpriram terapêutica.

Fizeram-se 59 cursos terapêuticos utilizando-se o IFN-α em 12 casos, a combinação IFN-α e RBV em 27 casos e a associação PEGIFN e RBV em 20 casos. Com este último esquema terapêutico atingiu-se uma taxa de RVS de 85%. Salientamos que os cinco doentes retratados responderam de forma sustentada. (Quadro 5) Genótipo 4 Oito doentes cumpriram terapêutica. Fizeram-se 9 cursos terapêuticos, 7 com IFN-α e RBV (todos doentes naïve) e 2 com PEGIFN e RBV (1 retratado por recidiva após terapêutica com IFN-α e RBV). Dos doentes que fizeram o primeiro esquema terapêutico 3 não responderam, 1 recidivou e 3 obtiveram RVS (43%). Os 2 doentes que fizeram terapêutica com PEGIFN e RBV responderam de forma sustentada.

Reacções Adversas ao Tratamento Mais de 50% dos doentes apresentaram efeitos secundários mas, em apenas 18% dos casos, estes efeitos foram suficientemente graves para justificar a suspensão da terapêutica.

Os três esquemas terapêuticos estiveram implicados no aparecimento dos efeitos secundários registados (o IFN-α em 23,2%, a associação IFN-α e RBV em 34,1% e o PEGIFN e RBV em 42,7% das reacções adversas).

O número de reacções adversas não diferiu com significância estatística entre os vários esquemas terapêuticos (p = 0,256, teste de Kruskal-Wallis).

A maioria das reacções adversas foram do foro neuropsiquiátrico (26%), como a depressão e a irritabilidade, e do foro hematológico (22%), nomeadamente anemia e leucopénia. Em 5% dos casos registaram-se alterações endocrinológicas, designadamente alterações da função tiroideia.

Aderência à Consulta e ao Tratamento Após a primeira consulta, 161 doentes (26%) abandonaram o seguimento, sendo a maioria toxicodependentes. A taxa de abandono da terapêutica foi de 10% (28 doentes).

Transplante Hepático Dezanove doentes foram propostos para transplante, dos quais 5 foram transplantados, 2 por carcinoma hepatocelular.

Análise Estatística dos Resultados

Foi analisada a distribuição por sexo dos diferentes genótipos. Verificou-se que a percentagem de doentes do sexo masculino infectados com genótipo 1a/1b e 3a foi de 57% e 34%, respectivamente. No sexo feminino a diferença da prevalência entre os dois genótipos foi expressivamente maior (71% genótipo 1a/1b e apenas 20% genótipo 3a). A diferença da prevalência entre os genótipos 1 e 3 foi maior para o sexo feminino do que para o sexo masculino, sendo esta diferença tendencialmente significativa (p = 0,067, teste de Kruskal-Wallis).

(Quadro 6) Tal como referido anteriormente, encontraram-se diferenças estatisticamente significativas quando comparámos as vias de transmissão para os diferentes genótipos (p<0,05, teste de Kruskal-Wallis) (Quadro 2).

Na relação entre o estádio de fibrose e a carga viral, observámos que a diferença entre a percentagem de indivíduos com carga viral alta e baixa/intermédia foi estatisticamente significativa para os doentes com fibrose grave, em que 80% apresentaram elevada carga vírica e apenas 20% carga viral baixa/intermédia (p<0,05, teste de Kruskal-Wallis) (Quadro 6).

Quando fomos avaliar a resposta ao tratamento em função do esquema terapêutico utilizado, verificámos que apenas para o genótipo 1 a terapêutica com PEGIFN e RBV melhorou significativamente a taxa de resposta ao tratamento relativamente aos restantes esquemas terapêuticos utilizados (p = 0,002, teste de Kruskal-Wallis).

Finalmente, relativamente às variáveis associadas à RVS observámos que apenas o genótipo 3, a baixa carga viral, a fibrose ligeira e a RVP se associaram, com significado estatístico, à RVS (p<0,05, teste de Fisher) (Gráfico 1).

DISCUSSÃO Para que possamos controlar esta doença impõe-se, em primeiro lugar, o conhecimento do problema na população portuguesa.

A carência de dados epidemiológicos caracterizadores da hepatite C deve-se à escassez de estudos populacionais no nosso país.

Num estudo multicêntrico português, apresentado, em 2006, no XXXI Congresso Anual da Fundação e Associação Espanhola para o Estudo do Fígado, no qual o nosso centro também participou, foram incluídos 567 doentes com hepatite C crónica, 75% do sexo masculino e com idade média de 37,4 anos. Este estudo revelou que, em Portugal, o genótipo 1 é o mais frequente (52,2%) seguido do genótipo 3 (34%); o consumo de drogas intravenosas é a forma mais frequente de aquisição da infecção (58,7%); apenas 6,47% dos doentes apresentavam critérios de cirrose na biopsia hepática. Cerca de 40% dos doentes não iniciaram terapêutica, a maioria por normalidade das transaminases e outros por abandono da consulta (7,5%).

No nosso estudo a caracterização demográfica e epidemiológica da hepatite C crónica é semelhante à da restante população portuguesa. Contudo, verificámos uma taxa de abandono da consulta (26%), bastante superior à encontrada no estudo multicêntrico, anteriormente referido. Este aspecto prende-se, provavelmente, com a elevada percentagem de doentes ex-toxicodependentes (61%), na nossa serie, muitos dos quais provenientes de centros de desintoxicação e ainda em processo de recuperação. Da mesma forma se explicará a elevada taxa de abandono da terapêutica.

Na nossa série, à semelhança do estudo multicêntrico português anteriormente referido, o genótipo 1 foi o mais prevalente (61%), mesmo em doentes com história de toxicofilia (52,8%). No entanto, verificou-se uma importante percentagem de doentes infectados com o genótipo 3a (31%), na sua maioria e com significado estatístico, com história de consumo de drogas intravenosas (72%) e com idade média inferior aos doentes genótipo 1 (33 vs 41 anos). Estes dados sugerem que os doentes genótipo 3a corresponderão aos ex-toxicodependentes mais jovens. De facto, sabe-se que o genótipo 3a, com origem na Ásia, desde os anos sessenta, tem sofrido forte disseminação entre os consumidores de drogas intravenosas, sendo encontrado com frequência neste grupo de indivíduos (17). O aumento do genótipo 3a entre os toxicodependentes justificará a menor diferença da distribuição dos genótipos 1 e 3 encontrada no sexo masculino quando comparado com o sexo feminino, que a nossa série é composta maioritariamente por doentes ex-toxicodependentes do sexo masculino.

Neste sentido, as medidas preventivas da hepatite C, na nossa população, deverão focalizar-se sobretudo no grupo de doentes toxicodependentes, fomentando medidas de higiene, o diagnóstico precoce através do rastreio e o apoio necessário para a recuperação e integração destes indivíduos na sociedade.

Os diversos estudos mostram que a evolução terapêutica se acompanhou do aumento notável da RVS, de tal forma que hoje é possível atingir taxas de RVS de 56% para o genótipo 1 e de 82% para os genótipos 2 e 3(7,12,18). Na nossa série, também se verificou esta evolução observando-se taxas de RVS semelhantes às descritas na literatura. No entanto, salientamos a elevada taxa de RVS (46%) nos doentes que fizeram terapêutica com IFN-α, nos anos 1995-1998. Este valor surpreendentemente alto poderá dever-se a um erro de amostragem inerente à dimensão da amostra. Tal como mencionado noutros estudos, a taxa de RVS com a associação de PEGIFN e RBV foi significativamente superior, quando comparada com os outros esquemas terapêuticos, para o genótipo 1(18). Finalmente, à semelhança do que está descrito na literatura, na nossa série os factores associados a RVS foram o genótipo 3, a baixa carga viral, a fibrose ligeira a moderada e a RVP(7,14,15).

O tratamento da hepatite C aguda com IFN, nos primeiros 3 meses após a infecção, previne a progressão para a cronicidade, em praticamente todos os casos (10).

Em concordância com estes dados, na nossa série, apesar da pequena amostra, obtivemos uma taxa de RVS de 83%. Salientamos, por isso, a importância do diagnóstico diferencial das hepatites agudas para a diminuição dos casos de hepatite C crónica.

CONCLUSÕES A nossa série é constituída maioritariamente por adultos jovens do sexo masculino e com história de toxicofilia.

Os genótipos 1a/1b são os mais frequentes. Metade dos doentes tratados erradicaram o vírus. A terapêutica com PEGIFN e RBV foi a que obteve melhores taxas de RVS (85% para o genótipo 3a e 38% para os genótipo 1a/1b).

O genótipo 3, a carga viral baixa, a fibrose ligeira a moderada e a RVP foram factores preditivos da RVS. Os efeitos secundários da terapêutica, apesar de frequentes, determinaram suspensão do tratamento, em apenas 18% dos casos.

A infecção aguda a VHC apresentou elevada taxa de resposta à terapêutica, pelo que deve ser sempre considerada no diagnóstico diferencial das hepatites agudas.


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