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EuPTCVHe0873-21592009000500012

EuPTCVHe0873-21592009000500012

National varietyEu
Country of publicationPT
SchoolLife Sciences
Great areaHealth Sciences
ISSN0873-2159
Year2009
Issue0005
Article number00012

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Granulomatose de Wegener: Envolvimento otológico, nasal, laringotraqueal e pulmonar

Introdução Em 1936, o patologista alemão Friedrich Wegener 1 publicou um caso clínico de morte por doença das vias aéreas superiores e insuficiência respiratória. Em 1939, reportou a primeira série de casos da doença que ficaria conhecida como granulomatose de Wegener (GW). Fiemberg 2 , em 1953, introduziu, conjuntamente com Carrington e Liebow 3 , o conceito de granulomatose de Wegener limitada, em que a doença poderia restringir-se a apenas um ou mais órgãos e, não necessariamente, apresentar envolvimento das vias aéreas superiores, inferiores e rins. Este conceito foi reforçado por Cassan e colaboradores 4 .

A GW é uma doença sistémica rara e idiopática que atinge, preferencialmente, os pequenos vasos (pequeno e médio calibre) ' vénulas e arteríolas.

Ocasionalmente, pode comprometer artérias de grande calibre.

Caracteriza-se por inflamação granulomatosa dos vasos das vias aéreas superiores, inferiores e rins, com vasculite e necrose.

Segundo estudos americanos, a prevalência é de 3 casos/100 000 indivíduos. A maioria dos doentes apresenta-se entre os 20 e os 40 anos 5 . Os homens parecem ser os mais susceptíveis, com uma razão homem/mulher de 1,5:1,0. A doença é rara entre os indivíduos de raça negra.

A forma clássica caracteriza-se por inflamação granulomatosa das vias aéreas superiores, inferiores e rins. A forma limitada manifesta-se, apenas, nas vias aéreas superiores ou pulmão. Esta classificação é, no entanto, controversa, pois a biópsia renal em doentes assintomáticos pode revelar atingimento renal em 80% dos casos 6 .

A remissão completa pode ser obtida em 75% dos casos. Se não for tratada, a GW tem uma mortalidade de 80% no primeiro ano. A sobrevivência dos doentes aumentou significativamente nos últimos anos devido à utilização de terapêuticas imunossupressoras 7 .

Antes do aparecimento dos corticosteróides, a granulomatose de Wegener (GW) clássica era uma doença fatal, com uma sobrevida média muito baixa. Mais tarde, em 1973, a combinação de corticosteróides com ciclofosfamida revelou obter remissões sustentadas e sobrevida mais prolongada 8 .

Os sintomas gerais são febre, anorexia, emagrecimento, fadiga e fraqueza, além dos sintomas relacionados com o órgão atingido 7 .

A maioria dos doentes tem envolvimento do tracto respiratório superior e/ou inferior. Cerca de 90% das queixas envolvem o nariz e os seios perinasais: obstrução nasal crónica com rinorreia mucopurulenta, ulceração e edema da mucosa nasal, parosmia, epistáxis e cefaleias. A deformidade do nariz em sela, devido à destruição da cartilagem nasal, ocorre numa pequena percentagem dos casos 9 . Estas lesões aumentam a susceptibilidade a infecções, pelo que o diagnóstico diferencial pode ser dificultado. O envolvimento otológico é de cerca de 35% 10 e relaciona-se com a obstrução da tuba auditiva por atingimento da rinofaringe. Os sintomas mais frequentes são otite média, com perfuração da membrana timpânica, otalgia e otorreia 10 . O envolvimento pulmonar é comum (70 a 90% dos casos), sendo as queixas principais tosse produtiva, dispneia, hemoptise, dor e desconforto torácico. Na maioria dos casos, os sintomas respiratórios são acompanhados por alterações radiológicas, nomeadamente opacidades nodulares, por vezes cavitadas, com dimensões variáveis, múltiplas e bilaterais 11,12 . O envolvimento laringotraqueal pode ser assintomático, mas sintomas, como dispneia de esforço, estridor, hemoptises e rouquidão, são comuns 13 .

A estenose subglótica é descrita em cerca de 23% dos doentes, podendo em 2,3% ser o sintoma de apresentação 14 . A glomerulonefrite focal necrotisante é a lesão mais comum e pode associar-se a insuficiência renal. No sedimento urinário podem estar presentes hematúria e leucocitúria 15 . O atingimento cutâneo, ocular e articular, também pode ocorrer, mas é menos frequente.

O achado histológico mais importante inclui a presença de necrose, vasculite e inflamação granulomatosa. A necrose tende a ser extensa. As lesões granulomatosas apresentam polimorfonucleares, células plasmáticas, raros eosinófilos e linfócitos e, especialmente, células gigantes multinucleadas. A vasculite é caracterizada pelo envolvimento de arteríolas e vénulas, com consequente obstrução do lúmen vascular 16 .

Caso clínico Doente de 33 anos, sexo feminino, raça caucasiana, sem antecedentes pessoais relevantes, referenciada à consulta de ORL por quadro de otalgia e hipoacusia à direita, tendo sido diagnosticada otite média com efusão, sujeita a miringotomia e medicada com antibioterapia, sem melhoria significativa, ficando em vigilância na consulta de ORL.

Além das queixas localizadas ao ouvido direito, iniciou queixas da nasofaringe com aparecimento de úlceras faríngeas e nasais, cujas biópsias foram inconclusivas. Progressivamente, iniciou quadro de artralgias de predomínio nos membros inferiores, astenia e mal-estar geral, além de úlceras cutâneas, tendo sido internada para estudo após o início da sintomatologia. Apresentava-se pálida, emagrecida e apirética, com várias lesões ulcerativas da pele. Não apresentava outras alterações no exame físico, nomeadamente na auscultação pulmonar. O exame otorrinolaringológico apresentava mucosa nasal íntegra, com algumas crostas e escassas úlceras na orofaringe. O exame anatomopatológico das biópsias realizadas às úlceras cutâneas e valvulares revelou um processo ulcerativo sugestivo de vasculite sistémica, salientando-se a presença de lesões vasculares de vasos de pequeno calibre de tipo venoso, na ausência de lesões granulomatosas.

As biópsias da nasofaringe foram inconclusivas por serem constituídas predominantemente por material necrótico. Analiticamente, apresentava anemia hipocrómica (Hb ' 10 mg/dl), proteína C reactiva e VS elevada (289 mg/L e 110 mm hora, respectivamente).

A função renal estava preservada. O exame de urina não demostrava sedimento activo. A titulação do ANCA PR3 era positivo (99U/ml). A tomografia computorizada (TC) do torax demonstrava a presença de dois nódulos pulmonares à direita, com imagem em vidro despolido no lobo superior direito (Fig. 1). A endoscopia digestiva alta mostrava úlceras orofaríngeas, sem outras alterações, e a broncofibroscopia não mostrava alterações significativas, além de mucosa friável. No exame cultural da expectoração isolaram-se os seguintes microrganismos: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureusresistentes à meticilina (SAMR) e Candida albicans. A situação clínica da doente evoluiu desfavoravelmente, apesar da antibioterapia de largo espectro instituída (vancomicina, piperacilina/tazobactan e fluconazol). Doze dias após o internamento, a doente desenvolveu insuficiência respiratória com falência respiratória, pelo que foi entubada e admitida em unidade de cuidados intensivos (UCI). Embora sem diagnóstico histológico confirmado, iniciou pulsos de metilprednisolona e ciclofosfamida.

A broncofibroscopia realizada nessa altura evidenciava mucosa recoberta, em toda a extensão, por película translúcida e acastanhada, parecendo necrose generalizada (Fig. 2). Ainda na UCI, realizou biopsia pulmonar cirúrgica das lesões pulmonares descritas, confirmando tratar-se de granulomatose de Wegener.

com terapêutica instituída, ciclofosfamida e metilprednisolona, a doente melhorou progressivamente, tendo tido alta da UCI após 15 dias de internamento e do hospital após 70 dias.

Um mês após a alta, recorreu ao SU por dificuldade respiratória e estridor, tendo sido demonstrada estenose subglótica (Fig. 3) a cerca de 2 cm abaixo das cordas vocais, com cerca de 6 cm de extensão, condicionando obstrução do lúmen traqueal em cerca de 80%, com necessidade de dilatação mecânica e colocação de prótese traqueal. As sequelas otorrinolaringológicas foram a destruição completa do septo nasal (Fig. 4) e surdez à direita (Fig. 5). Encontra-se em seguimento em consulta de ORL, pneumologia (vigilância clínica e endoscópica da estenose e da prótese) e medicina interna (doenças autoimunes).

Discussão A granulomatose de Wegener é uma vasculite granulomatosa, cuja etiologia é desconhecida, provavelmente mediada imunologicamente.

Os eventos inflamatórios têm uma afinidade invulgar para o epitélio respiratório ciliado da cavidade nasal, seios perinasais e árvore traqueobrônquica. As manifestações otorrinolaringológicas são frequentes.

A estenose traqueal é menos comum, podendo surgir como manifestação inicial, numa fase avançada ou até de resolução da doença e mesmo sob terapia imunossupressora 17 .

Os sintomas podem variar de tosse e dispneia de esforço a estridor com compromisso da via aérea 13 . Pode ser suspeitada na tomografia computorizada da traqueia (reconstrução tridimensional) e na espirometria (achatamento do ramo inspiratório e expiratório da curva débito/volume) e confirmada por broncofibroscopia A estenose subglótica ou da traqueia proximal com cicatrização circunferencial e obstrução luminal pode surgir entre 10 a 16% 18 e em algumas séries até 26% 14 dos casos, em qualquer momento da evolução da doença. A causa poderá ser o próprio processo inflamatório imunomediado, embora não se possa excluir a hipótese de complicação de entubação orotraqueal ou infecção das vias aéreas superiores, sendo o diagnóstico de certeza apenas fornecido por estudo anatomopatológico 17 .

O tratamento pode implicar dilatação mecânica, infiltrações intralesionais com corticóide, colocação de prótese ou até tratamento cirúrgico 17,18 .

O diagnóstico de granulomatose de Wegener torna-se um verdadeiro desafio para o médico.

A hipótese deve ser colocada perante sintomas relacionados com atingimento das vias aéreas superiores, inferiores e do rim. O diagnóstico deve ser estabelecido logo que possível e o tratamento instituído com a maior brevidade, de modo a permitir a remissão, reduzindo a morbilidade e a mortalidade da doença.

Neste caso, apesar da suspeita clínica, as biopsias do tecido nasal e da nasofaringe foram inconclusivas e a ausência de atingimento renal afastaram, de inicío, a possibilidade de granulomatose de Wegener. No entanto, perante a positividade do anticorpo anticitoplasma do neutrófilo contra o antigénio proteinase 3 (ANCA-PR3) e o agravamento clínico (necessidade de entubação e ventilação invasiva), foi decidido o início de tratamento imunossupressor, com resposta favorável.

Cerca de 90% dos doentes têm ANCA-c positivos, a maioria produzindo um padrão com especificidade PR3 (proteinase 3) e menos de 5% com especificidade MPO (mieloperoxidase).

A sensibilidade e especifidade da titulação destes autoanticorpos é maior para forma clássica da doença. Cerca de 40% dos doentes com forma limitada têm ANCA negativos, pelo que a ausência destes não exclui a doença 19 . Por este motivo, os novos critérios da Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature,de 1994, não incluem os ANCA como critério de diagnóstico 20 .

O tratamento instituído consistiu na administração de pulsos de metilprednisolona (equivalente a 1 mg/kg/dia prednisolona) e ciclofosfamida (1g/dia). As recomendações para o tratamento da granulomatose de Wegener 21 privilegiam o uso combinado de prednisolona (ou equivalente) e ciclofosfamida, especialmente nos casos com compromisso vital, ou seja, elevação dos valores de creatinina superiores a 2mg/dl, envolvimento pulmonar com hipoxemia, atingimento do sistema nervoso central e perfuração/isquemia intestinal. As doses recomendadas de são de 1,5-2 mg/kg/dia, sendo a leucopenia um efeito colateral previsível.

Esta doente efectuou um esquema de ciclofosfamida 1g/dia devido ao desenvolvimento de neutropenia iatrogénica, com necessidade de administração de factores de crescimento.

Relativamente à corticoterapia, a dose recomendada é de 1mg/dia (com um máximo de 60-80 mg) de prednisolona oral (ou equivalente), com o objectivo de reduzir a inflamação até ao início da acção da ciclofosfamida (estimado em cerca de 7 a 14 dias). Vários esquemas têm sido utilizados, mas em geral o mais utilizado é o uso inicial de doses elevadas durante 2 a 4 semanas. A redução poderá ser iniciada com o início de melhoria clínica até um basal de 20 mg/dia, durante cerca de 6 a 9 meses. O uso de metilprednisolona nos 3 primeiros dias poderá estar indicado quando existe atingimento renal grave e respiratório como forma de apresentação.

Novos estudos têm recomendado a substituição de ciclofosfamida por metrotrexato. No tratamento inicial, o metotrexato pode ser usado em monoterapia ou associado à corticoterapia em doentes sem compromisso orgânico vital. No entanto, ainda está por demonstrar a eficácia a longo prazo deste fármaco 22 .

Uma vez atingida a fase de remissão, estes doentes devem permanecer sob vigilância, devendo estar sempre presente a possibilidade de recaída 23,24 .

O advento de novos imunossupressores como agentes biológicos (ex. infliximab) parecem promissores no tratamento de vasculites, estando ainda por comprovar a sua eficácia e segurança 22 .

Este caso demonstra, pela gravidade e morbilidade que acarretou, que, ao contrário do que está descrito na literatura, a forma limitada da GW pode ter uma evolução mais agressiva do que a esperada.


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