Linfangioleiomiomatose - A propósito de três casos clínicos
Introdução
A linfangioleiomiomatose ou linfangiomiomatose (LAM) é uma doença rara que
afecta principalmente mulheres na idade reprodutiva.
Caracteriza-se pela proliferação de células com fenótipo de músculo liso
(células LAM), habitualmente observadas nas áreas peribrônquicas,
perivasculares e perilinfáticas. A proliferação de células LAM pode obstruir os
bronquíolos, conduzindo a possível obstrução aérea, air trapping, formação de
bolhas, lesões quísticas e pneumotóraces. A obstrução dos vasos linfáticos pode
resultar em quilotórax e ascite quilosa e a obstrução das vénulas pode levar a
hemossiderose e hemoptises.
Nesta patologia verifica-se também uma excessiva actividade proteolítica,
responsável pela formação de lesões quísticas e destruição pulmonar.
Em 1966, Corong e Enterline foram os primeiros a descrever detalhadamente um
grupo de 20 doentes com diagnóstico de LAM
3
,
4
.
A LAM é uma entidade clínica distinta da linfangiomatose pulmonar difusa, em
que se verifica proliferação dos vasos linfáticos de parede fina, que se
encontram ectasiados, irregulares e com células musculares lisas na sua parede.
Devido à raridade da doença e à sua inespecificidade clínica, a LAM pulmonar
pode ser de forma errónea confundida com asma, doença pulmonar obstrutiva
crónica ou doenças intersticiais crónicas inespecíficas, podendo por esse
motivo verificar-se um atraso no diagnóstico de cerca de cinco anos após a
primeira apresentação clínica, pelo que esta doença deve ser considerada em
todas as mulheres em idade fértil que apresentem sintomas pulmonares.
A LAM ocorre em duas formas: a esporádica (mais comum) e a associada ao
complexo esclerose tuberosa (CET), doença autossómica dominante, caracterizada
pelo crescimento de hamartomas cerebrais, renais, cutâneos, cardíacos e
pulmonares, resultando de mutações da linha germinativa de ambos os genes TSC1
e TSC2 do cromossoma 9q34 e 16p13, respectivamente
6
.
As células presentes na LAM pulmonar são do tipo músculo liso, positivas para
os seus marcadores tecidulares e não são malignas3,4.
Estas células apresentam a particularidade de reagirem com o anticorpo
monoclonal HMB45; contudo, existe uma significativa variabilidade quanto à sua
positividade e esta não é absolutamente necessária para o diagnóstico de LAM
7
.
A proliferação de músculo liso em redor dos brônquios origina a diminuição do
seu lúmen e consequente obstrução do fluxo aéreo, em parte responsável pelo
aparecimento de quistos pulmonares, tendo Sobonya et al
8
demonstrado que a perda de matriz extracelular a nível alveolar é a explicação
para o colapso e irregularidade das vias aéreas circundantes.
O facto de quase todos os doentes com LAM associada ou não à esclerose tuberosa
serem mulheres9, tendo sido documentada a exacerbação da doença após
administração de estrogénios10, levou à implicação destes na sua patogénese,
pelo que é de evitar o uso de contraceptivos orais.
Tem-se verificado um aumento do número de doentes diagnosticadas após a
menopausa, sendo que quase todas estão sob terapêutica hormonal de substituição
com estrogénios12.
A idade do diagnóstico é variável, sendo mais habitual entre a puberdade e a
menopausa, no entanto, na literatura encontra-se referência a uma jovem com 11
anos e a uma mulher com 769. Não parece haver relação causal entre tabagismo e
LAM, embora nas mulheres fumadoras se possa constatar um agravamento da função
pulmonar preexistente.
A gravidez pode exacerbar a doença, sendo que globalmente aumenta em 11 vezes o
número de complicações13, pelo que a gravidez é desaconselhada.
A doença afecta sobretudo o pulmão, contudo outros órgãos, como rins, gânglios
linfáticos retroperitoneais, fígado, útero e pâncreas são frequentemente
envolvidos5.
As manifestações pulmonares são a forma de apresentação em mais de 90% dos
casos, sendo a dispneia de carácter progressivo o sintoma mais comum. A astenia
é um sintoma frequente na LAM, ocorrendo em cerca de 72% dos doentes, sendo o
sintoma mais comum nos idosos com esclerose tuberosa associada12. Tosse e
pieira são também manifestações frequentes.
O pneumotórax é muito frequente, podendo ter carácter recorrente. Menos
habituais são quilotórax, quiloptises, ascite quilosa e derrame pericárdico.
Nos doentes com associação de esclerose tuberosa e LAM podemos identificar, com
significativa prevalência, angiomiolipomas renais.
O exame físico pode não ser esclarecedor. Crepitações e roncos são detectados à
auscultação pulmonar em 22% e 14% dos doentes, respectivamente. O hipocratismo
digital é raro e a evidência de derrame pleural ou ascite podem ser encontrados
14
.
O estudo funcional ventilatório (EFV) em doentes com LAM é variável. Numa
análise efectuada em 35 doentes5, 51% revelavam síndroma obstrutiva, alguns com
prova de broncodilatação positiva (26%), e 17% revelavam síndroma mista e 9%
síndroma restritiva.
A diminuição da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) é a
alteração mais comum (83%), seguida de hipoxemia na gasometria arterial (57%)
A hipercapnia é rara nesta patologia e geralmente desenvolve-se em estádios
terminais.
Um importante achado funcional ventilatório que pode diferenciar a LAM de
outras doenças pulmonares intersticiais é a presença de volumes pulmonares
normais ou aumentados.
Na telerradiografia do tórax esta entidade caracteriza-se por opacidades
reticulares intersticiais, que podem ser subtis ou óbvias, e podem preceder e/
ou acompanhar pneumotórax ou quilotórax.
A tomografia computorizada de alta resolução (TCAR) do tórax revela lesões
quísticas dispersas por todo o parênquima, sendo estas habitualmente de paredes
finas e regulares, com localização peribrônquica.
O prognóstico agrava-se com a extensão das lesões quísticas no parênquima
pulmonar, podendo avaliar-se o grau de gravidade, consoante a área de pulmão
envolvido: Grau 1 ' menos de 25% do pulmão envolvido, Grau 2 ' entre 25 a 50% e
Grau 3 ' mais de 50% do parênquima afectado pelas lesões quísticas.
A TCAR faz o diagnóstico diferencial com granulomatose de Langerhans
(histiocitose X), uma vez que esta não atinge os andares inferiores nem a
região costofrénica. Em alguns casos é necessário recorrer à biópsia pulmonar
para obter o diagnóstico definitivo, tal como na sarcoidose pulmonar, na
síndroma de Sjoegren primária, na linfangiomatose difusa, nos linfangiomiomas
ou nos hamartomas quísticos.
Apesar da ausência de comprovação quanto à eficácia, várias terapêuticas
antiestrogénio têm sido tentadas, como a medroxiprogesterona, o tamoxifeno e
análogos da hormona luteinizante, bem como a ooforectomia14 e a radioterapia.
A terapêutica corticosteróide e imunossupressora não parece ter efeito na
sobrevida dos doentes com LAM.
O transplante pulmonar oferece resultados equivalentes ou melhores aos dos
obtidos pelos doentes submetidos a este procedimento por outras indicações
15
, no entanto a doença pode reaparecer no pulmão transplantado, o que é apesar
de tudo menos frequente do que na sarcoidose16.
A LAM tem um prognóstico reservado com evolução progressiva para insuficiência
respiratória e morte, sendo variável o tempo que decorre do diagnóstico aos
estádios terminais da doença.
Actualmente a sobrevida estima-se em 80% e 70%, aos 5 e 10 anos de diagnóstico
de doença, respectivamente. A sobrevida pode melhorar com o diagnóstico mais
precoce ou com o diagnóstico de doença mais benigna.
A propósito desta patologia, os autores descrevem os casos clínicos de três
mulheres com LAM.
Caso 1
Doente do sexo feminino, 51 anos, raça caucasiana, oligofrénica, não fumadora,
referenciada à consulta de Pneumologia em 2001 por toracalgia direita, dispneia
a médios esforços, astenia e emagrecimento (não quantificado). Dos antecedentes
pessoais, de referir a menarca aos 12 anos, sem história de gravidez. Sem
antecedentes de patologia pulmonar ou cardíaca. Dos hábitos é de realçar o
facto de ser não fumadora.
Medicada habitualmente com Akineton®, Bunil®, Risperdal® e Metamidol®. Ao exame
objectivo a doente apresentava'se consciente, orientada, colaborante, eupneica,
apirética e normotensa. À auscultação pulmonar apresentava um murmúrio
vesicular globalmente diminuído, sem ruídos adventícios, e a auscultação
cardíaca era rítmica e sem sopros audíveis.
Procedeu-se ao estudo complementar, do qual se destacam os seguintes exames de
diagnóstico: ' PCR de 0,6 mg/dl, Hb de 12,8 g/dl e leucócitos de 9200/μl;
' Gasometria arterial (FiO2 21%) com valores normais;
' EFV evidenciando uma síndroma restritiva moderada (CVF ' 61,4%, VEMS '
62,0%, VEMS/CVF ' 99;
' Autoanticorpos negativos; ' Proteinograma electroforético, imunoglobulinas e
imunocomplexos com valores normais;
' TCAR do tórax revelando imagens quísticas dispersas em ambos os pulmões
compativeis com LAM. Mediastino centrado sem formações ganglionares, com
caracteríticas dimensionais significativas. Ausência de derrame pleural (Fig.
1). Desconhece-se a evolução clínica, pois a doente deixou de comparecer à
consulta de Pneumologia.
Fig. 1 – TCAR do tórax: imagens quísticas em ambos os campos pulmonares
Caso 2
Doente do sexo feminino, 42 anos, raça caucasiana, internada no Serviço de
Pneumologia em 1994 com diagnóstico de quilotórax. Clinicamente referia apenas
tosse seca persistente, negando dispneia ou astenia. Medicada habitualmente com
Mucospas®, sem hábitos tabágicos. Sem história de alergias. História
ginecológica: Menarca ' 14 anos, G0P0. Nos antecedentes pessoais, de referir
acidente de viação dois meses antes do internamento. Antecedentes familiares
irrelevantes. Foram solicitados vários exames complementares de diagnóstico,
dos quais se destacam os seguintes:
' PCR de 1,4 mg/dl, Hb de 11,7 g/dl e leucócitos de 8600/μl;
' Gasometria arterial (FiO2 21%) com valores normais;
' Bioquímica do líquido pleural com triglicéridos de 1781g/dl;
' EFV mostrando uma síndroma obstrutiva ligeira (CVF ' 96,4%, VEMS ' 71,0%,
VEMS/CVF ' 73,6, CPT ' 95,1%), com prova de broncodilatação negativa;
' Autoanticorpos negativos;
' Proteinograma electroforético e imunoglobulinas com valores normais;
' TCAR do tórax com múltiplas formações quísticas de tamanho variável e parede
muito fina, não confluentes, compatíveis com LAM, sem alterações pleurais ou
mediastínicas significativas (Fig. 2). Colocado tubo de drenagem torácico e
cumpridas medidas dietéticas, sem resolução do quilotórax, pelo que foi
submetida a cirurgia para laqueação do canal torácico, tendo efectuado biópsia
pulmonar no mesmo tempo cirúrgico, cuja histologia revelou parênquima pulmonar
justapleural com alargamento dos espaços alveolares, com espaços quísticos
grandes, alguns com espessamento do interstício devido a células musculares
lisas, sem receptores de estrogénios.
Fig. 2 – TCAR do tórax: múltiplas formações quísticas de tamanho variável, não
confluentes e de parede muito fina
Pequenos nódulos periarteriolares e perivenulares. Não há lesões dos septos
inter alveolares restantes nem da pleura. Alterações compatíveis com
linfangioleiomiomatose (Fig. 3).
Submetida a laqueação tubar em 2002.
Fig. 3 – Histologia da biópsia pulmonar cirúrgica: alargamento dos espaços
alveolares, com espaços quísticos grandes, alguns com espessamento do
interstício devido a células musculares lisas, sem receptores de estrogénios.
Pequenos nódulos periarteriolares e perivenulares. Sem lesões dos septos
interalveolares restantes nem da pleura – linfangioleiomiomatose
Caso 3
Doente do sexo feminino, 34 anos, raça caucasiana, seguida em consulta de
Pneumolgia desde 2003, após internamento por quadro clínico de infecção
respiratória com insuficiência respiratória parcial grave.
A doente referia queixas de tosse produtiva, cansaço e dispneia progressiva
para pequenos esforços com evolução desde há um ano.
Submetida, em 2002, a toracoscopia médica com biópsia pleural e talcagem por
derrame pleural bilateral quiloso.
História ginecológica: Menarca ' 12 anos, G1P1 (ano 2000).
Antecedentes pessoais e familiares irrelevantes. Ao exame objectivo, a doente
apresentava'se consciente, orientada, colaborante, polipneica, apirética e
normotensa.
À auscultação pulmonar apresentava um murmúrio vesicular globalmente diminuído,
sem ruídos adventícios, e a auscultação cardíaca era rítmica e sem sopros
audíveis.
Do estudo complementar, destacam-se os seguintes exames de diagnóstico:
' PCR de 0,3 mg/dl, Hb de 12,2 g/dl e leucócitos de 7700/μl;
' Gasometria arterial (FiO2 21% e em repouso): pH ' 7,43; PaO2 ' 52 mmHg; PaCO2
' 31 mmHg; SAT ' 88%;
' EFV mostrando uma síndroma obstrutiva grave (CVF ' 78,4%, VEMS ' 41,1%, VEMS/
CVF ' 52,4, CPT ' 83%);
' Autoanticorpos negativos;
' Proteinograma com valores normais;
' Imunoglobulinas e electroforese normais;
' TCAR do tórax: de forma difusa e em ambos os campos pulmonares há múltiplos
quistos aéreos de várias dimensões, até 1 cm, de parede fina, sugestivos de
LAM. Apresenta canal torácico ectasiado. Volumoso derrame pleural direito (Fig.
4);
Fig. 4 – TCAR do tórax: de forma difusa e em ambos os campos pulmonares,
múltiplos quistos aéreos de várias dimensões, até 1 cm, de parede fina. Canal
torácico ectasiado e volumoso derrame pleural direito
' Histolologia da biópsia pleural: múltiplos fragmentos de pleura parietal
mostrando colagenização, fibrina e infiltrado linfoplasmocitário com alguns PMN
neutrófilos.
Evolução
A primeira doente, oligofrénica, não compareceu posteriormente às consultas de
pneumologia, não sendo por este motivo possível avaliar a sua evolução clínica.
As outras duas, de 42 e 34 anos, respectivamente, encontram-se actualmente sob
vigilância em consulta de pneumologia.
Ambas apresentam declínio da função ventilatória, embora sem agravamento
clínico e/ou imagiológico significativo em relação à altura do diagnóstico.
A doente correspondente ao Caso clínico 2 apresenta actualmente síndroma
obstrutiva moderada (CVF ' 110,76%, VEMS ' 64,96%, VEMS/CVF ' 50,40, CPT '
113,3%, VR ' 127,5%), com prova de broncodilatação negativa e DLCO de 58,6%.
Está medicada com brometo de tiotrópio 18μg id e salmeterol/fluticasona 50/250
2id.
A doente correspondente ao Caso clínico 3 realizou radioterapia para castração
com dose de 1200 Gy / 3 fracções que terminou em 2006, e actualmente apresenta
síndroma obstrutiva grave (CVF ' 72,6%, VEMS ' 38,82%, VEMS/CVF ' 46,17, CPT '
78,8%, VR ' 116,4%), com prova de broncodilatação negativa e DLCO de 16,5%. A
gasometria arterial (FiO2 21%) evidencia insuficiência respiratória parcial (pH
' 7,38, PaO2 ' 61,0 mmHg, PaCO2 ' 39,7 mmHg, SAT ' 92,7%).
Medicada com salmeterol/fluticasona 50/500 2id, está sob oxigenoterapia de
longa duração no domicílio e oxigénio líquido, tendo sido colocada à doente a
hipótese de transplantação pulmonar.
Discussão
A revisão destes três casos tem por objectivo lembrar o quão importante é a
correlação da clínica com as alterações imagiológicas e a sua importância, não
só no diagnóstico, mas também na avaliação evolutiva da linfangioleiomiomatose.
Em qualquer dos casos, a imagiologia foi fundamental para a suspeição da
patologia em causa. No primeiro caso clínico descreve-se uma doente com LAM, em
que o diagnóstico se baseia exclusivamente nos achados imagiológicos, bastante
característicos desta patologia.
Sabe-se que as alterações na TCAR do tórax têm uma estreita correlação com a
severidade da LAM e com o compromisso funcional respiratório, sendo então o
parâmetro mais fiável a DLCO, o que nesta doente não foi possível avaliar, dada
a sua pouca colaboração.
Salientamos a apresentação clínica no segundo caso, em que a LAM foi
diagnosticada pós-ruptura traumática do canal torácico, na sequência de
acidente de viação.
O quilotórax e o pneumotórax são as duas complicações majorda LAM, sendo este
último mais comum e diagnosticado em 39 a 53% dos doentes no início do quadro
clínico e em 60 a 81% durante o curso habitual da doença
17
.
Em relação ao último caso clínico, a forma de apresentação não foi acidental,
como no segundo caso, mas com história prévia de derrame pleural quiloso
recidivante. É de referir que o início das queixas se remete a um ano após
gestação, realçando o papel hormonal na progressão da doença. A ocorrência de
quilotórax tem sido descrita em doentes com a forma esporádica da LAM, assim
como em doentes com a associação CET e LAM. Os derrames pleurais em doentes com
LAM são quase sempre quilosos1, 17.
Vários estudos sugerem que os derrames pleurais quilosos associados a LAM são
mais frequentemente unilaterais do que bilaterais.
O quilotórax foi descrito em cerca de 14% dos doentes com esta patologia à data
da apresentação e em 22 a 39% durante a evolução da mesma13.
Essencialmente, são três os mecanismos de formação de quilotórax: fuga de
líquido quiloso (secundária a obstrução linfática proximal), fluxo
transdiafragmático de ascite quilosa e passagem através dos linfáticos pleurais
e vasos colaterais
18
.
Raramente os doentes com LAM manifestam ascite quilosa e quilúria.
Em termos de dieta, um esquema hipolipídico ou sem suplementação de
triglicéridos de cadeia média tem tido pouco sucesso no controlo do quilotórax.
A hiperalimentação pode diminuir a risco de fugas do líquido quiloso.
A irradiação do ducto torácico ou do mediastino não tem efeito consistente, mas
a pleurodésis química tem tido sucesso na prevenção de derrames quilosos
recorrentes.
Também a pleurectomia parietal tem sido eficaz nestes casos. A correcção
cirúrgica do canal torácico é habitualmente eficaz na resolução do quilotórax,
embora estejam descritos casos de recidiva após este procedimento.
Conclusões
A LAM é uma doença pulmonar intersticial rara, de etiologia desconhecida, que
afecta quase exclusivamente mulheres, habitualmente na sua idade reprodutiva.
Geralmente o diagnóstico, que exige confirmação histopatológica, é feito entrea
a 3.ª e 4.ª décadas de vida, porém os primeiros sintomas podem antecedê-lo de
meses a vários anos.
Clinicamente, a sua apresentação é inespecífica, mas tosse e dispneia são os
sintomas mais frequentes.
O quilotórax e o pneumotórax são as duas complicações mais frequentes da LAM.
Os derrames pleurais em doentes com LAM são quase sempre quilosos e com maior
frequência unilaterais.
Radiograficamente, a LAM é caracterizada por opacidades reticulares
intersticiais que podem ser pouco perceptíveis ou muito exuberantes. Também
podem preceder, acompanhar ou seguir um episódio de pneumotórax ou quilotórax.
A aparência da tomografia computorizada na LAM é diagnóstica quando estão
presentes bilateralmente quistos, de parede fina e regular, rodeados por
parênquima normal, em mulheres jovens.
Tipicamente, a alteração funcional dos doen tes com LAM consiste num padrão
obstrutivo com volumes pulmonares estáticos normais ou aumentados, associado a
diminuição da difusão alveolocapilar pelo CO.
O facto de afectar essencialmente mulheres em idade reprodutora sugere a
existência de uma base hormonal que sustenta e favorece o aparecimento da
doença, agravando-se durante a gravidez, após o parto e com o uso de
terapêutica estrogénica exógena.
A possível relação da doença e o uso de estrogénios está ainda por demonstrar e
estimulou, nos últimos anos, a identificação dos receptores de estrogénio e
progesterona nas células de músculo liso (células LAM), cujos resultados foram
contraditórios em relação à manipulação de terapêutica hormonal com o objectivo
de controlar a proliferação celular e progressão da doença.
Algumas das propostas terapêuticas hormonais anti estrogénios na LAM são a
ooforectomia, a irradiação do ovário, o tamoxifen (antiestrogénio), a
progesterona ou a combinação de ooforectomia e progesterona ou tamoxifen e
progesterona.
O prognóstico é variável, com uma sobrevida média de 70%, aos 10 anos, após o
diagnóstico.
