Quais os parâmetros funcionais que permitem diferenciar asma grave de DPOC?
Introdução
O diagnóstico diferencial entre asma e DPOC, duas doenças que causam distúrbio
ventilatório obstrutivo, é aparentemente fácil, associando-se diversos
critérios, como definicão das doenças, antecedentes familiares, factores de
risco, quadro clinicorradiológico e comprometimento dominante: tecidual,
celular e de mediadores
1,2
. Contudo, na prática médica, é usual o questionamento em relação ao
diagnóstico, principalmente se considerarmos alguns grupos, como: os asmáticos
de início tardio, os obstrutivos fumadores de pouca intensidade e os doentes
mais idosos
3
, além da possibilidade de associação de ambas as doenças, o que torna o
diagnóstico ainda mais difícil.
Desta forma, é importante a busca de novos critérios para a diferenciação entre
estas doenças. A identificação de parâmetros funcionais adequados e dos
resultados obtidos com as provas de broncodilatação e broncoprovocação pode ser
de grande auxílio, tanto na correcta designação das doenças, como na conduta de
casos, contribuindo para um melhor tratamento e prognóstico
4,5,6,7
. A mudança dos diagnósticos, observada em análise retrospectiva, confirma a
necessidade de novos referenciais mais discriminadores para uso na prática
clínica
8,9
.
O objectivo deste estudo é o de identificar parâmetros funcionais respiratórios
que, isoladamente, contribuam para o diagnóstico diferencial entre asma grave e
DPOC.
Material e métodos
Foi realizado um estudo transversal, com doentes encaminhados para a realização
de exames funcionais respiratórios, no Laboratório de Função Pulmonar do
Hospital Pró-Cardíaco, no período de 01/12/2003 a 12/01/2006, em maioria
provenientes do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle.
Foram incluídos indivíduos com diagnóstico clínico de asma e DPOC, confirmado
por médico, e sem co-morbidades que interfiram com a função pulmonar. Em
acréscimo, os asmáticos são não fumadores, definidos como aqueles com carga
tabágica inferior a 2 maços-ano, apresentam asma perene, grau 3 ou 4 pelo
consenso brasileiro
10
, semelhante ao GINA
11
, e estavam em tratamento regular há pelo menos um ano, mas com disfunção
irreversível. O tratamento destes foi predominantemente inalatório, com a
associação de formoterol com budesonida (12 mcg e 400 mcg, respectivamente, por
dia). Os indivíduos com DPOC foram caracterizados como fumadores ou ex-
fumadores, com carga tabágica igual ou superior a 20 maços-ano. Foram
excluídos, de ambos os grupos, os doentes com menos de 20 anos e os com DPOC
por deficiência de alfa-1-antitripsina.
Os exames de função pulmonar foram realizados no aparelho Vmax22, Autobox, da
Sensor Medics, e incluíram a espirografia, pletismografia e difusão do monóxido
de carbono (DLCO), antes e após a broncodilatação. As técnicas seguiram as
directrizes brasileiras
12,13
, com grande concordância com as internacionais
14,15,16,17
. O laboratório possui controlo de qualidade, com calibrações diárias do
integrador de fluxo e de volume/pressão do pletismógrafo; controlo semanal, com
verificação da linearidade do sensor de fluxo e seringa para o DLCO; controlos
biológicos semanais, dois indivíduos treinados, e o uso trimestral de simulador
de DLCO.
Os parâmetros espirográficos, obtidos das curvas volume-tempo e fluxo-volume,
são: capacidade vital forçada expiratória (CVF), volume expiratório forçado no
primeiro segundo (VEF1); razão VEF1/CVF; fluxo expiratório forçado entre 25% e
75% da CVF (FEF25 -75%); tempo expiratório forçado entre 25 e 75% da CVF (TEF25
-75%) e capacidade vital forçada inspiratória (CVFI).
A prova broncodilatadora foi feita com intervalo de, pelo menos, 15 minutos
após o uso de 400 mcg de salbutamol spray,e considerada positiva quando a
variação de CVF ou VEF1 foi igual ou superior a 200 mL e 12%17. Os parâmetros
pletismográficos são: capacidade residual funcional (CRF); capacidade pulmonar
total (CPT), feita pela média das somas da capacidade residual funcional (CRF)
e da capacidade inspiratória (CI), de pelo menos três registos válidos; volume
residual (VR), obtido pela subtração da capacidade vital (CV) ao valor da CPT;
relação VR/CPT; resistência de vias aéreas (Rva) e condutância específica de
vias aéreas (sGaw), determinada pela razão da Rva pelo volume de gás torácico
(Vgt) obtido durante a manobra de respiração arfante, panting, de pelo menos
três registos válidos. Os parâmetros de difusão pela técnica da respiração
única, DLCO, são: DLCO e DLCO ajustado para a hemoglobina (DLCO adj),
empregando a técnica de Meade-Jones16 e com, pelo menos, duas medidas válidas.
Os valores previstos e os limites da normalidade pelo 95.º percentil são os de
Knudson e colaboradores
18
, para as curvas volume'tempo e fluxo-volume, e os de Crapo e colaboradores
19
para a DLCO e para os volumes pulmonares, incluindo CPT e VR
20
. Os limites da normalidade destes parâmetros são estabelecidos pelo intervalo
de confiança de 90%, bilateral.
Os valores encontrados são apresentados pelas frequências, médias e intervalos
de confiança de 95%. O resultado do teste de aderência à curva normal, de
Kolmogorov Smirnov (KS), permitiu a utilização destes parâmetros e do teste tde
Student, para comparação das variáveis contínuas. Os testes de Fisher ou do
quiquadrado foram empregues para a comparação entre variáveis nominais. O valor
do erro alfa, adoptado para rejeição da hipótese de nulidade, foi de 5% ou
0,05, em teste bicaudal
21,22
. A sensibilidade (S), a especificidade (E), a razão de verosimilhança (LR)
para o diagnóstico e a razão de hipótese (odds ratio' OR) foram aferidas a
partir de tabelas de contingência 2×2. Para as variáveis contínuas, o valor que
permite separar os dois grupos com a maior acurácia, valor discriminatório ou
cut off, foi calculado pela curva ROC (receiver operating characteristic
plots). A área abaixo da curva ROC (AUC), que expressa a acurácia do teste, foi
calculada e utilizada para comparação do rendimento para o diagnóstico entre as
variáveis contínuas. Dentre as variáveis estudadas, seleccionámos aquelas com
maior rendimento isolado em discriminar a asma e DPOC, excepto por idade e
género, ou seja, aquelas com os valores da AUC superiores a 0,7 e OR superiores
a 5
23
. Para os valores da prova broncodilatadora, foram utilizados os limites
propostos na literatura e não os valores calculados na amostra pela curva ROC.
Este estudo foi aprovado pelo CEP do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle,
da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO).
Resultados
O grupo dos asmáticos é mais jovem, média de 47,6 anos (IC95% de 42,3 a 52,9)
contra 59,1 anos (IC95% de 55,9 a 62,2) do grupo com DPOC e é constituído
predominantemente por mulheres, 65% contra 40%. No grupo com DPOC, a média de
tabagismo foi de 63,2 maços-ano (IC95% de 51,1 a 75,2), variando de 20 a 120
ma.
As médias e os respectivos intervalos de confiança a 95% das variáveis
espirográficas estão resumidos no Quadro I. Esta mostra que os asmáticos
possuem distúrbio obstrutivo mais intenso, na espirografia, por apresentarem
uma menor relação VEF1/CVF, em média. Complementando, apresentam maior TEF25 -
75% e menor FEF25 -75%, em percentual do previsto. A significância estatística
destas diferenças desaparece na comparação de valores após a broncodilatação. A
prova broncodilatadora foi positiva em 10 dos 20 asmáticos e em apenas 5 dos 30
DPOC, sendo esta diferença significativa entre os grupos. A variação do VEF1,
em valores absolutos e em percentual do valor inicial e do previsto, é também
significativamente maior entre os asmáticos.
Quadro I ' Dados obtidos pela espirografia
Em relação à capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO), os doentes
com DPOC mostram valores reduzidos em relação aos asmáticos (Quadro II), que
apresentam valores na faixa da normalidade, excepto por um caso, em que é
limítrofe. Diferença significativa entre a média destes valores, nos dois
grupos, foi observada, tanto para DLCO em percentual do previsto como para
valores absolutos ajustados para a hemoglobina.
Quadro II ' Dados obtidos pela aferição da DLCO
Já nos dados obtidos pela pletismografia (Quadro III), encontramos, em
concordância com a espirografia, que os asmáticos apresentam distúrbio
obstrutivo mais intenso, identificado agora por maior resistência (Rva) e menor
condutância específica de vias aéreas (sGaw), indirectamente por maior volume
residual (VR).
Quadro III ' Dados da pletismografia de corpo inteiro
A Fig. 1 mostra a distribuição do volume residual em percentual do previsto
(VR%P).
Fig. 1 ' Volume residual, em percentual do previsto, na DPOC e na asma
A média é maior na asma, 159,4 (IC95% 143,2-175,5) contra 141,6 (IC95% 125,4-
157,7) na DPOC, mas a faixa de valores individuais é ampla e superponível.
Graficamente, pode-se observar a superioridade da DLCO em percentual do
previsto (Fig. 2) na separação dos grupos.
Fig. 2 ' DLCO, em percentual do previsto, na DPOC e na asma
O Quadro IV mostra a proporção de resultados anormais e normais nos principais
parâmetros, enquanto o Quadro V mostra a resposta broncodilatadora, se
positiva. Pode-se observar, pelo valor da OR e AUC, que a DLCO e o VEF1, na
resposta broncodilatadora, se destacam.
Quadro IV ' Valores anormais, OR, AUC, com os respectivos intervalos de
confiança, e significância de parâmetros seleccionados
Quadro V ' Número de indivíduos com broncodilatação positiva, OR e intervalo de
confiança dos parâmetros de análise da prova broncodilatadora
O Quadro VI mostra, dentre os parâmetros que se sobressaíram nos Quadros IV e
V, a sensibilidade, a especificidade e a razão de verosimilhança. Pode-se
observar a relevante especificidade da DLCO e a sensibilidade de ausência de
resposta dos parâmetros da broncodilatação para o diagnóstico da DPOC.
Quadro VI ' Sensibilidade e especificidade, com intervalo de confiança de 95% e
razão de verosimilhança dos parâmetros com diferenças significativas nos
Quadros IV e V
A Fig. 3 traz a comparação do rendimento pela curva ROC dos principais
parâmetros, com variáveis contínuas, identificados no Quadro VI, além da
relação VR/CPT para comparação. Pode-se dizer que esta figura traz três curvas
com rendimento variável: bom para DLCO (AUC de 0,936 ' IC95% de 0,829 a 0,985);
regular para a variação do VEF1 na broncodilatação, em percentual do previsto
(AUC de 0,723 ' IC95% de 0,579 a 0,840) e ruim para a relação VR/ /CPT (AUC de
0,520 ' IC95% de 0,374 a 0,663), sendo que todos os três parâmetros apresentam
entre si rendimento, pela diferença entre as áreas, significativamente
diferente dos demais (p<0,05). Em acréscimo, esta análise permitiu identificar
um ponto de corte, valor discriminatório da DLCO de 89%, em percentual do
previsto, que altera as características anteriores, obtidas com o uso do limite
inferior da normalidade, para 97% de sensibilidade e 80% de especificidade. A
variação do valor previsto do VEF1 com a broncodilatação apresentou, como ponto
de corte de maior acurácia, o valor de 7%P, como tendo sensibilidade de 90% e
especificidade de 55% para o diagnóstico de asma. Se considerarmos a variação
em valor absoluto do VEF1, temos o valor de 0,140L como tendo a melhor
associação, sensibilidade de 73% e especificidade de 75%.
Fig. 3 ' Curva ROC, com sensibilidade e especificidade da DLCO, em percentual
do previsto e ajustada para a taxa de hemoglobina, e a relação entre volumes
pulmonares, RV/TLC, para asma e DPOC
Discussão
O intuito maior deste trabalho é o de fornecer orientações práticas para o
diagnóstico diferencial entre asma e DPOC que possam ser utilizadas na análise
individual dos doentes e que contribuam nas decisões do dia-a-dia. Desta forma,
a busca é por parâmetros de função pulmonar de relevância, isolada ou por
combinações simples, que permitam a mínima superposição de valores entre as
doenças em questão. Na verdade, o médico processa inconscientemente inúmeras
combinações e o nosso interesse é o de fornecer elementos que justifiquem as
decisões e que melhorem o resultado final. Por outro lado, o estudo fornece
dados da análise de grupo que permitem comparações com outros trabalhos.
Infelizmente, em razão do número reduzido de participantes na amostra, o IC95%
é amplo para uma conclusão definitiva. Este número é reduzido em função da
selecção criteriosa desta amostra e, basicamente, isso deve-se a três factores
principais: custo e disponibilidade dos exames; selecção de asmáticos que
permitam dúvida diagnóstica e custo dos medicamentos para asma. Geralmente,
pela dificuldade e pelo custo dos exames, os indivíduos dispõem, no máximo, da
espirografia. Consequentemente, a maioria dos exames deste estudo foi gratuita,
já que os disponíveis nos arquivos tinham interesses diversos. Geralmente, a
pergunta inicial em doentes com idade mais avançada é se a dispneia é de origem
cardíaca ou pulmonar, o que por si já levanta a suspeita sobre a existência de
doenças concomitantes; como, por exemplo, a cardiopatia em fumadores. Para
contribuir com a decisão clínica, a amostra necessitava conter também dúvidas
diagnósticas frequentes na prática. Os asmáticos seleccionados, apesar do
tratamento regular, não apresentaram alteração funcional ou mudança de classe,
no período de pelo menos um ano, produzindo desconfiança em relação ao
diagnóstico ou ao potencial de reversibilidade da doença. Para garantir o
tratamento regular, o fornecimento dos medicamentos foi gratuito, utilizando-se
amostras grátis. Este é um importante factor limitante, já que os remédios
são caros, dificultando a terapia recomendada para um grande número de doentes.
Em relação à selecção, o grupo com DPOC foi menos problemático; apenas foram
identificados fumadores, sintomáticos respiratórios e sem doença concomitante,
para envio aos testes de função pulmonar.
O número exagerado de parâmetros e formas de apresentação, nos quadros, pode
ter algumas justificativas. Como género, altura e idade influenciam os valores
dos parâmetros espirográficos, estes podem ser analisados em percentual do
previsto, que tende a minimizar esta distorção; contudo, a relação VEF1/CVF e o
TEF25 -75%, parâmetros corrigidos pelo volume pulmonar, são classicamente
analisados em valores absolutos. Na análise da prova broncodilatadora, deve'se
lembrar que os resultados, particularmente em variação percentual do valor
inicial, são influenciados pelos valores basais. A análise concomitante das
variações em percentual do valor previsto e em valor absoluto minimiza esta
influência. Valores grandes apresentam maior resposta em valores absolutos,
enquanto os menores, em percentual de variação do valor inicial
24
. Este é um problema também observado em outros estudos, pois é inerente das
variáveis avaliadas.
A maioria dos resultados já era esperada, pela experiência de outros autores e
na do próprio grupo
25
. Em trabalho anterior, o percentual de respostas broncodilatadoras positivas,
em asmáticos e DPOC, foi, respectivamente, de 60% e de 27%, pela variação do do
VEF1 superior a 200mL, e de 54% e 44%, pela variação percentual superior a 15%
do valor inicial. No presente trabalho, empregando a variação de VEF1 superior
a 12% e 200mL, padrão actualmente recomendado, temos que metade dos asmáticos
não apresenta resposta positiva, o que significa que não é possível afastar o
diagnóstico de asma devido a ausência de resposta, reduzindo a especificidade
da broncodilatação. Em acréscimo, quase 17% dos DPOC apresentam resposta
considerada positiva. Isto ilustra a diferença entre o problema individual e o
de grupo, que é a superposição dos resultados, visto que, pela média, há uma
diferença significativa. Outro exemplo de superposição é a análise do volume
residual, em percentual do previsto, como visto na Fig. 1. Se não bastasse a
desconfiança de que, na prática, é o DPOC quem tem mais retenção aérea, há uma
grande zona de superposição, mostrando apenas que esta é uma característica da
amostra e que não tem utilidade para o diagnóstico diferencial entre estas duas
doenças, individualmente. O fornecimento de resultados pelas médias, usual para
a apresentação dos resultados de grupo, não identifica esta superposição e cria
um conceito erradamente aplicado na situação individual.
A DLCO emerge deste e de outros estudos como um parâmetro relevante, talvez o
de maior valor para a análise individual; contudo, como afirma Snider1, é
específico mas pouco sensível, se considerarmos o atributo de identificar
perdas da superfície alveolocapilar no diagnóstico diferencial das doenças
obstrutivas. Se o diagnóstico englobasse doenças vasculares e fibroses
pulmonares, o resultado seria desastroso. Portanto, o raciocínio clínico e
outros exames sempre terão lugar neste contexto. Outra preocupação é quanto à
precocidade das alterações, como salienta Clausen
26
, para os casos leves e moderados. A ausência de concordância plena entre a
radiologia e a função pulmonar é outro problema, já que alguns doentes
apresentam diagnóstico tomográfico de enfisema e DLCO normal.
Neste caso, provavelmente, há identificação e localização precoce do problema,
mas a repercussão global ainda não é relevante, ao menos pela mensuração da
DLCO. O contrário também é frequente, particularmente com técnicas radiológicas
menos apuradas.
Somente a DLCO tem uma LR de 13, portanto maior do que 10, que permite o seu
uso isolado no diagnóstico
27
. O valor da prova broncodilatadora deve ser associado a outras evidências, mas
com raciocínio inverso; quanto maior a variação, maior a certeza de que é asma.
A possibilidade de a resposta ao broncodilatador ter maior rendimento em
amostra diferente é evidente, já que a selecção foi de asmáticos que não
mudaram de classe após tratamento regular durante um ano.
A prova broncodilatadora é frequentemente utilizada no diagnóstico diferencial
dos distúrbios obstrutivos; contudo, como já foi mencionado, deve-se ter
atenção à probabilidade de doença, frente a determinado resultado. Quanto maior
a magnitude da resposta, maior a hipótese de ser asma. Por outro lado, a prova
broncodilatadora negativa, ou ausência de resposta, não tem maior relevância e
não fala a favor de DPOC, já que é considerável o número de asmáticos e de
indivíduos normais sem broncodilatação na análise de um exame isolado. Desta
forma, o resultado favorável da resposta broncodilatadora negativa, sendo
sensível para o diagnóstico de DPOC, na presente amostra, só pode ser
considerado no contexto da comparação de grupos com as mesmas características.
Em oposição, o resultado positivo é melhor para o diagnóstico de asma, tendo
boa sensibilidade e especificidade, como mostra a OR do Quadro V, mas não
exclui em definitivo a DPOC.
Na verdade, valores reduzidos de DLCO, chamados resultados positivos, sugerem
DPOC, e prova broncodilatadora positiva sugere asma, não sendo verdadeira a
sugestão para a ausência de resultados positivos. Desta forma, no diagnóstico
diferencial, usamos apenas os resultados positivos, mesmo assim, sugerindo
doenças distintas.
O presente trabalho tem resultados semelhantes aos de Sin e colaboradores
28
, e parcialmente concordantes com o de Delaunois e colaboradores
29
, neste, mostrando a importância das características da amostra.
O facto é que há um interesse prático em resolver o problema do diagnóstico
30
. O próximo passo deverá ser o uso associado de questionários
31,32,33
, que, de modo isolado, ainda não são um consenso
34
, mas que ajudam na definição de uma probabilidade pré-teste.
A nossa recomendação é de se utilizar a espirografia, pré e pós-BD, seguida da
mensuração da DLCO, para diagnóstico e quantificação do problema. Caso
persistam dúvidas, deve-se empregar o teste de broncoprovocação e o estudo de
imagem do tórax. Cabe ressaltar que esta recomendação é apenas para os casos
específicos de dificuldade diagnóstica, como mencionado na introdução Podemos
concluir que a espirometria com a prova broncodilatadora pode ser útil,
especialmente se associada a outros critérios, e que a DLCO, apesar da menor
disponibilidade, tem uma significativa contribuição no diagnóstico diferencial
entre asma grave e DPOC; portanto, após o diagnóstico de distúrbio ventilatório
obstrutivo acentuado.