Reacções adversas aos antibacilares em doentes internados: Gravidade e factores
de risco
Introdução
A tuberculose continua a ser a doença infecciosa de mortalidade e morbilidade
no mundo em vias de desenvolvimento. Os esquemas com antibacilares utilizados
no tratamento da tuberculose são eficazes e curativos, mas podem causar
reacções adversas (RA), que não são desprezíveis.
Vários factores favorecem o aparecimento de RA aos antibacilares.
A prioridade nos programas de prevenção e controlo da tuberculose é a
identificação e o tratamento dos doentes com tuberculose activa
1
. O aumento de casos tratados conduz, inevitavelmente, a um aumento das
reacções aos fármacos utilizados.
As características do Mycobacterium tuberculosistêm implicações terapêuticas,
fazendo com que as regras para o tratamento da tuberculose sejam diferentes das
indicadas para as infecções habituais. É necessário recorrer a um esquema de
tratamento com associações de múltiplos fármacos, de forma a evitar falências
de tratamento, recaídas, e a prevenir o desenvolvimento de resistências. Na
poliquimioterapia é necessário ter em conta três aspectos fundamentais: 1) o
potencial de cada fármaco individualmente para provocar RA; 2) a
farmacocinética de alguns fármacos, que facilita o aparecimento de reacções a
outros, administrados concomitantemente; 3) a dificuldade em determinar o
fármaco implicado na RA.
A necessidade de tratamento prolongado, com duração igual ou superior a 6
meses, é outro factor que favorece o desenvolvimento de RA. Por outro lado, a
infecção pelo VIH, reconhecida como o principal factor de risco para a
aquisição de tuberculose activa, aumenta a incidência de RA
2
. Além disso, um dos fármacos de primeira linha para o tratamento da TB '
rifampicina ' tem sido implicado no aparecimento de RA nos doentes infectados
pelo VIH, independentemente do grau de imunossupressão, da apresentação clínica
da tuberculose e da presença, ou não, de patologia oportunista associada3.
As RA mais frequentemente observadas com os principais antibacilares são as
seguintes: a neuropatia periférica e a hepatotoxicidade associadas à
isoniazida; as reacções gastrintestinais e a hepatite tóxica desencadeadas pela
rifampicina, potenciadas pela associação com a isoniazida; a hiperuricemia e a
toxicidade hepática (que é rara mas pode ser fatal) provocadas pela
pirazinamida; a nevrite óptica associada ao etambutol e a ototoxicidade à
estreptomicina
4
. Na prática clínica, a RA mais frequente com que nos deparamos é a
intolerância gástrica. No entanto, as RA mais problemáticas e que obrigam à
suspensão dos esquemas terapêuticos são as reacções cutâneas de
hipersensibilidade e as hepáticas.
As RA aos fármacos antituberculosos podem causar morbilidade significativa e
comprometer os regimes terapêuticos, conduzindo à sua modificação ou
interrupção, ou ao internamento dos casos complicados. Por isso, é fundamental
o conhecimento das principais RA e o seu reconhecimento precoce, para diminuir
a morbilidade e mortalidade associadas5.
A amplitude e as características das RA não são bem conhecidas devido à
escassez de registo e notificação das mesmas. Assim, este trabalho teve como
objectivos: 1) determinar a incidência e caracterizar as principais RA aos
antibacilares em doentes internados com tuberculose activa em tratamento; 2)
determinar os principais factores de risco; 3) contribuir para o conhecimento
mais aprofundado das principais RA, a fim de se efectuar uma correcta
abordagem, monitorização e controlo das mesmas.
Material e métodos
Os autores efectuaram um estudo retrospectivo dos doentes admitidos no Serviço
de Pneumologia III do Hospital de Pulido Valente, entre Abril de 1999 e Julho
de 2007, com o diagnóstico de tuberculose activa em tratamento. Procedeu-se à
revisão dos registos clínicos dos doentes, através da consulta de uma base de
dados em Microsoft Office Access 2003, desenvolvida pelo Serviço.
Da totalidade dos doentes com RA aos antibacilares foram avaliados os seguintes
parâmetros epidemiológicos: sexo, distribuição etária, raça, estatuto de
imigrante, país de origem, classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS),
coinfecção pelo VIH e seus factores de risco, hábitos etílicos, localização da
doença e comorbilidades significativas para reacções de hepatotoxicidade. Os
registos existentes permitiram caracterizar os tipos de RA e a sua gravidade, a
demora média, o fármaco suspeito implicado, a relação causal fármaco-RA, as
consequências terapêuticas (suspensão definitiva/reintrodução do fármaco) e a
evolução durante o internamento dos doentes com RA aos fármacos antibacilares.
De acordo com a classificação de registo e notificação da TB, proposta pela
OMS, distinguem-se os seguintes grupos: casos novos e retratamentos (por
recidiva, por insucesso terapêutico, após interrupção do tratamento e por
tuberculose crónica). Relativamente às categorias de risco para infecção VIH,
consideraram-se relevantes os seguintes grupos: toxicodependência,
homossexualidade e heterossexualidade promíscua.
Uma RA foi definida como uma reacção da qual resultou a interrupção de um ou
mais fármacos e/ou que directamente resultou no internamento ou no seu
prolongamento. No que concerne aos tipos de RA, consideraram-se os seguintes:
hepática, cutânea, digestiva, renal, auditiva, ocular, hematológica,
reumatológica, endócrina, neurológica e psíquica.
A hepatotoxicidade foi definida de acordo com a elevação das transaminases,
três vezes mais do que o limite superior do normal, na presença de sintomas
como anorexia, náuseas, vómitos ou dor abdominal, ou uma elevação das
transaminases cinco vezes mais do que o limite normal, mesmo na ausência de
sintomas. A hepatite tóxica foi considerada induzida por fármacos se as
transaminases eram normais antes do início do tratamento, se aumentaram durante
o tratamento e se normalizaram após a descontinuação do fármaco responsável. As
comorbilidades consideradas significativas para a RA de hepatotoxicidade foram:
hepatite C, hepatite B, alcoolismo crónico e doença hepática crónica. Um
fármaco foi definido como responsável pela RA se os sinais ou sintomas
regrediram após a sua suspensão e reapareceram após a sua reintrodução.
Quanto à gravidade da RA, foi classificada nos seguintes grupos: não grave,
motivou internamento, prolongou o internamento, com risco de morte e provocou a
morte do doente. As RA tiveram como implicação terapêutica a suspensão do
fármaco, sendo estes casos divididos naqueles em que houve ou não a
reintrodução do fármaco suspeito. Os que fizeram reintrodução foram
classificados em dois grupos: aqueles em que houve recorrência ou não, de RA
idêntica. Uma RA grave, que resolveu após a suspensão de determinado fármaco,
foi atribuída a esse fármaco mesmo sem a sua reintrodução. Se a RA resolveu
após a suspensão de dois ou mais fármacos, o cálculo do evento foi dividido
igualmente entre os potenciais fármacos responsáveis. No que respeita à relação
causal fármaco-RA, esta foi classificada em definitiva, provável, possível e
improvável. Em relação à evolução no internamento, distinguiram-se dois grupos:
doentes com melhoria clínica e falecidos com relação à RA.
As características demográficas e os dados clínicos dos doentes foram usados
como variáveis independentes. A relação entre variáveis independentes e a
frequência e a gravidade das RA foi feita através de uma análise multivariada.
Os dados foram analisados pelo teste t de Student, one-wayANOVA e regressão
logística. A aplicação utilizada para a análise estatística foi o programa SPSS
(Statistical Package for the Social Sciences), versão 15.0.
Resultados
Dos 1400 doentes internados com tuberculose activa e tratados entre Abril de
1999 e Julho de 2007, 175 (12,5%) apresentaram, pelo menos, uma RA induzida
pelos antibacilares, num total de 192 eventos.
No Quadro I estão assinaladas algumas características da população estudada. A
maioria dos doentes com RA pertencia ao sexo masculino (118/67,4%) e
encontrava-se no grupo etário entre os 35-59 anos (81/46,3%), com média etária
de 43,9 ± 16,1 anos; as idades variaram entre os 19 e os 88 anos. Relativamente
à raça, verificou-se que 139 doentes (79,4%) eram caucasianos e 36 (20,6%)
pertenciam à raça negra.
Quadro I – Características dos doentes internados com TB (1999-2007)
Em relação ao país de origem, constatou-se que 32 doentes (18,3%) eram
imigrantes, a maioria dos quais oriundos dos países africanos de língua oficial
portuguesa (PALOP) ' Angola, Cabo Verde e Guiné-Bissau (Fig. 1).
Fig. 1 – Origem dos doentes imigrantes
Fig. 2 – Classificação OMS
No que concerne à classificação da OMS (Fig. 2), a maior parte (122/69,7%) eram
casos novos e 50 (28,6%) retratamentos. Destes, 22 (12,6%) foram atribuídos a
recidiva, 17 (9,7%) a interrupção do tratamento, 6 (3,4%) a tuberculose crónica
e 5 (2,9%) a insucesso terapêutico. Em 3 doentes não foi possível a sua
classificação.
Em relação à localização da doença (Fig. 3), verificou-se um predomínio da
tuberculose pulmonar (144/82,3%), estando a forma miliar presente em 22 casos
(12,6%). As restantes localizações foram extrapulmonares (52/29,7%), das quais
se destacaram: ganglionar torácica (16/9,1%), ganglionar periférica (11/6,3%) e
pleural (10/5,7%). Com menor frequência salientam-se ainda as seguintes
localizações extrapulmonares: meninges, córtex cerebral, intestino/
retroperitoneu, baço, aparelho urogenital, peritoneu e laringe.
A presença de coinfecção VIH, nos doentes com RA, registou-se em 76 casos
(43,4%). A dependência de drogas (consumidas por via endovenosa ou por outra
via) constituiu o factor de risco predominante para a infecção pelo VIH (57/
75%).
Fig. 3 – Principais localizações da tuberculose nos doentes com RA
Os níveis de linfócitos CD4 (Quadro II) foram determinados em 464 (33%) do
total de doentes. A média de CD4 em cada um dos grupos, com e sem RA, foi
respectivamente de 214 e 362,9 células/mm3.
Quadro II – Determinação de CD4 (média de células/mm3)
Esta diferença foi estatisticamente significativa (p< 0,001). Registaram-se
diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos de doentes, com
e sem RA, no que diz respeito à média de idades (43,9 versus42,4 anos; p=
0,021), aos níveis médios de CD4 (214 versus362,9 células/mm3; p< 0,001) e à
demora média de internamento (58,4 versus26 dias; p<0,001), como se mostra
respectivamente nas Figs. 4, 5 e 6.
Fig. 4 – Média de idades em doentes sem RA versus com RA (p=0,021)
Fig. 5 – Níveis médios de CD4 em doentes sem RA versus com RA (p< 0,001)
Fig. 6 – Demora média de internamento de doentes sem RA versus com RA (p<0,001)
Do total de 192 eventos, a hepatotoxicidade foi a RA mais prevalente (83/
43,2%), seguindo-se a reacção cutânea (55/28,7%) e a intolerância
gastrintestinal (25/13%). Para além das três principais RA já descritas,
registaram-se ainda as seguintes: renais (6/3,1%), auditivas (6/3,1%),
reumatológicas (6/3,1%), neurológicas (4/2,1%), hematológicas (3/1,6%),
endócrinas (3/1,6%) e neuropsíquicas (1/0,5%) (Fig. 7).
Fig. 7 – Tipo de reacções adversas
A hepatite C (40 / 48,2%) foi a comorbilidade mais significativa associada às
RA de hepatoxicidade, seguindo-se o alcoolismo crónico (23/27,7%) e a hepatite
B (15/18,1%) (Fig. 8).
Fig. 8 – Comorbilidades para reacções de hepatotoxicidade
O risco de ocorrência de qualquer RA não foi associado ao sexo, à raça ou à
infecção VIH. Contudo, esse risco foi associado significativamente ao
alcoolismo ([RR] de 3,0 ; [IC], 1,1-7,9) e aos níveis de CD4 < 350 células/mm3
([RR] de 2,6 ; [IC], 1,4-5) (Quadro III).
Quadro III – Risco relativo para as RA em geral
No modelo preditivo, as reacções hepáticas foram associadas de forma
significativa à ocorrência de hepatites virais B e/ou C ([RR] de 2,5; [IC],
1,2-5,1) e, ainda de forma mais significativa, aos níveis de CD4 <350 células/
mm3 ([RR] de 5,5; [IC], 1,6-18,6) (Quadro IV). No que diz respeito às reacções
cutâneas e digestivas, este modelo não detectou qualquer variável que estivesse
a elas associado.
Quadro IV – Risco relativo para as RA específicas
A determinação da relação causal (definitiva, possível, provável) não registou
diferenças significativas relativamente à duração da RA, à idade, aos níveis de
CD4 e à demora média de internamento.
Dos 134 casos em que foi possível caracterizar a gravidade das RA, 16 casos
(11,9%) motivaram o internamento, 74 (55,2%) prolongaram o internamento, 5
(3,7%) constituíram risco de morte e 6 doentes (4,5%) faleceram; em 30 doentes
(22,4%) a RA foi considerada não grave.
O fármaco mais implicado foi a isoniazida (84/62,7%), seguida da rifampicina
(70/52,2%) e da pirazinamida (29/21,6%) (Fig. 9). Na maioria dos casos (63/
47%), a relação causal fármaco-RA foi considerada provável. Foi possível
estabelecer uma associação definitiva entre o fármaco e a RA em 24 doentes
(17,9%) e em 48 (35,8%) esta relação foi considerada possível. A RA conduziu à
suspensão do antibacilar em 106 doentes (79%), sendo possível a sua
reintrodução em 60 casos (56,6%). Destes, 23 (38,3%) voltaram a apresentar
reacção idêntica, com necessidade de suspensão definitiva (Fig. 10). Dos
doentes em que foi possível caracterizar a gravidade da RA, 13 (9,6%)
faleceram, sendo que apenas em 6 (4,4%) houve relação com a RA (5 doentes com
hepatotoxicidade e um com toxicidade renal) (Fig. 11). Verificou-se que os 5
doentes cuja causa de morte esteve directamente relacionada com RA de
hepatotoxicidade apresentavam comorbilidades importantes: coinfecção VIH (3
doentes), hepatite viral C (2) e doença hepática crónica etanólica (1). Destes,
2 doentes tinham formas graves de tuberculose: miliar com envolvimento do
sistema nervoso central e disseminada. O doente em que a nefrotoxicidade foi a
RA implicada na causa de morte apresentava, como patologias associadas,
diabetes mellituse nefropatia diabética.
Fig. 9 – Fármacos implicados nas reacções adversas
Fig. 10 – Reintrodução do fármaco
Fig. 11 – Evolução dos doentes com reacções adversas
Discussão e considerações finais
A tuberculose, independentemente da sua localização, é uma doença infecciosa
que pode ser totalmente curada pela utilização de associações padronizadas de
fármacos antibacilares. No entanto, os regimes terapêuticos correntes podem
causar RA, as quais podem condicionar elevada morbilidade, prolongar o
internamento hospitalar e obrigar a interrupção dos esquemas de tratamento,
conduzindo à falência terapêutica e, consequentemente, dificultando a
erradicação da tuberculose
6
.
No presente estudo, a incidência de RA aos antibacilares foi significativa,
sendo mais elevada do que em alguns estudos anteriormente publicados7. Nesta
amostra de doentes, o predomínio do sexo masculino, o número de imigrantes e os
respectivos países de origem, bem como a localização maioritariamente pulmonar
da doença, estão de acordo com a situação epidemiológica da tuberculose em
Portugal
8
. A tuberculose miliar aparece logo em segundo lugar, justificando o facto de
as formas graves de tuberculose e da coinfecção VIH/tuberculose estarem, em
alguns estudos, associadas ao aumento da incidência de RA4,6,9. Na presente
análise, a presença por si só da infecção VIH não constituiu um factor de risco
para o desenvolvimento de RA aos antibacilares. No entanto, naqueles em que os
valores de CD4 eram inferiores a 350 células/mm3, esse risco foi significativo,
tanto para as RA em geral, como para as RA de hepatotoxicidade em particular.
Em relação à distribuição etária dos doentes desta série, os resultados são
coincidentes com os de outros estudos, que concluem que a incidência e a
gravidade das RA aumentam com a idade9,10. Outros autores
11
são da opinião que a idade não é um factor de risco para o aparecimento de RA,
nomeadamente as reacções de hepatoxicidade. De salientar que, na presente
revisão, no que diz respeito à média de idades, registaram-se diferenças
estatisticamente significativas entre os dois grupos de doentes, com e sem RA.
Vários estudos retrospectivos sugerem que a gravidade das RA em geral6 e da
hepatotoxicidade
12
induzida por antibacilares em particular pode ser maior em mulheres. Na nossa
casuística, o risco de ocorrência de qualquer RA, e particularmente da
hepatotoxicidade, não foi associado ao sexo, e dos 5 doentes que faleceram, na
sequência desta reacção, apenas um pertencia ao sexo feminino.
O alcoolismo, de acordo com alguns autores
13
, é um factor de risco bem estabelecido para o aparecimento da hepatotoxicidade
induzida por fármacos. Contudo, no presente estudo, o risco de RA de
hepatoxicidade não foi associado de forma significativa ao alcoolismo. Apesar
deste facto, o alcoolismo constituiu uma das comorbilidades mais frequentes nos
doentes que tiveram este tipo de reacção. No entanto, quando se fez a análise
de risco de ocorrência de qualquer RA, o alcoolismo já foi associado de forma
significativa.
As RA mais frequentes na presente análise foram as de hepatotoxicidade, que
para a maioria dos autores são as que assumem maior gravidade. Segundo a
literatura14,
15
, a elevação transitória, moderada e assintomática das transaminases séricas,
não requerendo a alteração do regime terapêutico, é comum; as formas graves de
hepatoxicidade que implicam a suspensão do esquema antibacilar são pouco
frequentes e predominam nos doentes com factores de risco para hepatite. Os
nossos resultados demonstraram que as reacções hepáticas tinham uma importante
relação com as hepatites virais B e/ou C, o que está de acordo com a
literatura. No entanto, para outros autores
16
, não foi encontrada qualquer associação entre as hepatites virais e as RA.
Relativamente ao estado imunitário dos doentes com infecção VIH, num trabalho
recente publicado em 2008, os autores17 concluem que existe uma associação
estatisticamente significativa entre a diminuição de CD4 e o aparecimento de
hepatotoxicidade. Esta conclusão coincide com os nossos resultados, em que se
encontrou uma associação significativa entre a ocorrência de reacções de
hepatotoxicidade e os níveis de CD4 inferiores a 350 células/ /mm3. Este
fenómeno não é referido noutros estudos anteriores e pode sugerir a presença de
um mecanismo imunológico para o aparecimento da hepatite tóxica induzida pelos
antibacilares, embora o mecanismo exacto não tenha ainda sido claramente
estabelecido
18
. Uma outra explicação para este fenómeno pode consistir no facto destes
doentes, que estão profundamente imunodeprimidos e com maior susceptibilidade a
infecções oportunistas, terem necessidade de outras terapêuticas também com
potencial hepatotóxico
19
,20.
Um dos efeitos das RA nos doentes internados com TB sob tratamento antibacilar
é o aumento da demora média21, facto que na nossa casuística se verificou de
forma significativa.
De salientar que os doentes em que a RA foi directamente implicada na causa de
morte apresentavam comorbilidades significativas que potenciaram a gravidade da
evolução clínica.
Nos doentes que desenvolvem RA aos antibacilares é de extrema importância a
monitorização clínica para analisar a sua evolução7,
22
,23. Atendendo a que, no presente estudo, as reacções de hepatotoxicidade foram
as mais frequentes, é útil, para reduzir o risco destas reacções, reforçar os
seguintes aspectos:
Avaliar a função hepática antes de iniciar a terapêutica antibacilar;
Monitorizar os níveis séricos das enzimas hepáticas, pelo menos duas vezes
por semana, nas duas primeiras semanas, e uma vez por semana nos dois meses
seguintes;
Suspender de imediato a terapêutica antibacilar, caso se verifique um aumento
das enzimas hepáticas três vezes superior ao valor de base;
Evitar associar outros fármacos indutores do citocromo P450.
