Uso de tiotrópio na asma mal controlada com terapêutica de combinação standard
POEMs
Uso de tiotrópio na asma mal controlada com terapêutica de combinação standard
The use of tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination
therapy
Filipa Silva, Mara Galhardo
Internas de Medicina Geral e Familiar
USF Dunas, ULS de Matosinhos
Kerstiens H, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vanderwalker M, et al.
Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination theraphy. N
Engl J Med 2012 Sep 27; 367 (13): 1198-207.
Questão clínica:
Será o uso de tiotrópio benéfico quando combinado com a terapêutica standard na
asma mal controlada?
Resumo do estudo
Introdução
Uma percentagem significativa dos doentes com o diagnóstico de asma apresenta
um mau controlo, apesar do uso das medicações preconizadas nas normas de
orientação clínica (glicocorticóides inalados com ou sem o uso de agonistas β2
de longa duração de acção). Nestes doentes as opções terapêuticas alternativas
têm vindo a demonstrar eficácia marginal.
Estudos recentes demonstraram que a opção de adicionar um segundo
broncodilatador inalado de longa duração nos doentes com asma mal controlada à
terapêutica standard pode constituir uma opção com impacto no controlo da
doença.
O objectivo deste estudo foi comparar os efeitos da adição de tiotrópio à
terapêutica standard (glicocorticóide e agonistas β2 de longa duração de acção)
com o uso da terapêutica standard na função pulmonar e no risco de exacerbações
da asma mal controlada.
Métodos
O estudo apresentado tem 48 semanas de duração, é aleatorizado, de dupla
ocultação, em grupos paralelos e envolveu 912 doentes distribuídos por dois
grupos terapêuticos: um (grupo de intervenção) constituído por 456 doentes
tratados com tiotrópio 5µg (Spiriva®, dispositivo inalador Respimat®) para além
da terapêutica standard (elevadas doses de glicocorticóide oral e agonistas β2
de longa duração de acção) uma vez por dia e outro (grupo controlo) constituído
por 456 doentes tratados com só terapêutica standard.
Os pacientes incluídos no estudo apresentavam idade entre 18 e 75 anos,
diagnóstico de asma antes dos 40 anos de idade e com pelo menos 5 anos de
evolução. Para participar no estudo era também necessário pontuar 1,5 ou mais
no Questionário de Controlo de Asma (ACQ-7), apresentar uma limitação
persistente do fluxo aéreo (definida como volume expiratório forçado no 1º
segundo (FEV1) após broncodilatador inferior ou igual a 80%; capacidade vital
forçada igual ou inferior a 70% após a inalação de 4 puffs de 100 µg de
salbutamol ou 90µg de albuterol) apesar de tratamento diário com
glicocorticóide inalado (≥800 µg de budesonido ou equivalente) e agonistas β2
de longa duração de acção. Todos os participantes deveriam ter história no
último ano de pelo menos uma exacerbação com necessidade de terapêutica
corticóide sistémica. Constituíram critérios de exclusão carga tabágica
superior a 10 UMA, hábitos tabágicos no ano anterior ao estudo, diagnóstico de
DPOC e uso de medicação anticolinérgica.
A selecção dos doentes decorreu por um período de 4 semanas após as quais se
procedeu à aleatorização.
Após aleatorização, foram agendadas visitas clínicas, sete no total, durante as
48 semanas de duração do estudo.
Neste estudo, os investigadores definiram como end-point primário o tempo
decorrido até à ocorrência da primeira exacerbação grave e parâmetros
espirométricos (avaliados na semana 24 do estudo): peak FEV1, ou seja FEV1
máximo obtido nas primeiras 3 horas após a administração da medicação em estudo
e trough FEV1: FEV1 avaliado 10 minutos antes da administração da medicação em
estudo. Como end-points secundários foram considerados os parâmetros
espirométricos acima referidos mas avaliados em cada visita clínica, o tempo
decorrido até à primeira exacerbação moderada e grave. Esta foi definida como
um agravamento do padrão de sintomas relacionados com a asma, uma diminuição de
30% ou mais, por 2 ou mais dias, no pico do fluxo expiratório relativamente ao
obtido no período de selecção.
Resultados
Neste ensaio, verificou-se que o tempo decorrido até à primeira exacerbação foi
superior em 56 dias no grupo tratado com tiotrópio comparativamente ao grupo
placebo, correspondendo a uma redução estatisticamente significativa de 21% do
risco de desenvolver a primeira exacerbação.
O tiotrópio reduziu de forma significativa o risco de exacerbações moderadas em
31% em comparação com a terapêutica standard. A taxa anual de exacerbações no
grupo tratado com tiotrópio foi inferior (0,53) ao grupo controlo (0,66), o que
significa uma redução estatisticamente significativa de 6%. De acordo com a
gravidade das exacerbações, o tiotrópio mostrou-se superior na redução da taxa
anual de exacerbações quer moderadas quer graves.
Relativamente aos parâmetros espirométricos avaliados na 24ª semana foi
possível observar no grupo tratado com tiotrópio uma subida média,
estatisticamente significativa, do peak FEV1 e do trough FEV1 relativamente ao
basal.
Foram reportados 73,5% de eventos adversos no grupo sob terapêutica com
tiotrópio e 80,3% no grupo placebo. De todos os eventos adversos reportados por
pelo menos 2% dos doentes, apenas a rinite alérgica ocorreu numa taxa
significativamente mais elevado no grupo do tiotrópio.
Discussão
As normas de orientação clínica existentes contemplam o uso de tiotrópio no
tratamento da Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC), mas o seu uso no
tratamento da asma só recentemente tem vindo a ser investigado. O benefício
adicional na combinação de broncodilatadores de longa duração de acção já tem
vindo a ser demonstrado no caso da DPOC.
Neste estudo, a terapêutica com tiotrópio aumentou de forma estatisticamente
significativa o tempo decorrido até à primeira exacerbação moderada ou grave e
diminuiu significativamente a taxa anual de exacerbações. Em análise post-hoc
verificou-se um NNT (número de doentes necessário a tratar para prevenir um
exacerbação adicional) de 15 durante as 48 semanas de tratamento com tiotrópio
para além da terapêutica standard.
Não se verificou, após aplicação dos questionários para avaliação do controlo e
impacto na qualidade de vida, melhoria clínica significativa entre os dois
grupos estudados.
Relativamente aos parâmetros espirométricos, as melhorias no peak FEV1
revelaram-se estatisticamente significativas, apesar de numa magnitude reduzida
(<10%), facto para o qual deve ser tida em conta a função basal dos doentes em
estudo: já sob broncodilatador de longa duração de acção e com limitação
permanente do fluxo aéreo.
Este estudo permitiu demonstrar que, nos doentes com asma mal controlada e já
sob terapêutica com glicocorticóides inalados e agonistas β2 de longa duração
de acção, o tiotrópio pode constituir uma opção válida com resultados
positivos, quer na redução do risco de exacerbações, quer melhorando os
parâmetros espirométricos.
COMENTÁRIO
Uma parte substancial dos doentes com asma apresenta a sua doença mal
controlada, com sintomas e exacerbações frequentes, apesar do uso de
glicocorticóides inalados e agonistas β2 de longa duração de acção definidos
como terapêutica standard.1 Para estes doentes é necessário explorar
alternativas e a adição de um broncodilator anticolinérgico pode constituir uma
opção válida, como tem vindo a ser demonstrado em alguns estudos.2,3
Um dos pontos fortes deste estudo está relacionado com a definição das
exacerbações da asma como end-point primário, focando-se num objectivo
específico e relevante. O grande número de doentes incluídos, assim como a
informação detalhada obtida sobre as taxas de exacerbação, são também aspectos
positivos deste ensaio. A este estudo atribui-se nível de evidência 1b.
Permanecem por esclarecer alguns aspectos: estes resultados não poderão ser
generalizados a todos os doentes com asma mal controlada e já sob terapêutica
com glicocorticóides inalados e agonistas β2 de longa duração de acção, pois o
estudo seleccionou um subgrupo destes, com limitação persistente do fluxo
aéreo, ou seja, com características específicas; sendo este estudo de curta
duração, não permite avaliar se a redução da taxa de exacerbações com o
tiotrópio produziu um acréscimo na esperança média de vida; o uso do
dispositivo inalador Respimat® pode aumentar as concentrações de tiotrópio
plasmático e ter impacto no risco de morte por doenças cardiovasculares em
doentes já com risco substancial.4
Este estudo deve ser visto como um passo intermédio na aplicação segura de
agentes anticolinérgicos nos doentes com asma de difícil controlo.
O facto de sete dos dez autores do estudo receberem/terem recebido apoios e/ou
serem consultores das empresas farmacêuticas com produtos ensaiados no estudo,
além de este ter sido financiado pela Boehringer-Ingelheim e Pfizer, deve
fazer-nos olhar para estes resultados com a devida precaução na sua
aplicabilidade.
