Fatores prognósticos na ressecção de metástases hepáticas de câncer colorretal
ARTIGO ORIGINALORIGINAL ARTICLEINTRODUÇÃO
Aproximadamente 150.000 novos casos de câncer colorretal são tratados
anualmente nos Estados Unidos e cerca da metade desses pacientes terão
metástases hepáticas no curso de sua doença(39). No Brasil, segundo dados do
Instituto Nacional do Câncer(6), a incidência aproximada para o ano 2001 era de
20.000 casos. A sobrevida de pacientes com metástases hepáticas de câncer
colorretal não-ressecadas é em torno de 9 meses(29). As metástases hepáticas de
câncer colorretal se desenvolvem em geral nos 2 anos subseqüentes à ressecção
do tumor primário, são mais freqüentes nos pacientes com estágio Dukes C(32) e
são sincrônicas com o tumor primário em torno de 25% das vezes(4).
Em 1963, WOODINTON e WAUGH(44) relataram sobrevida de 20% em 5 anos em
pacientes submetidos a ressecção hepática de metástases de câncer colorretal.
Em 1976, WILSON e ADSON(43) relataram sobrevida de 28% em 5 anos e recomendaram
tratamento agressivo para lesões aparentemente solitárias.
Em 1977, FOSTER e BERMANN(15), analisando criticamente o estágio da cirurgia
hepática, fortaleceram a utilização da abordagem cirúrgica para tumores sólidos
do fígado.
Atualmente, com uma seleção adequada dos pacientes, a ressecção hepática é o
tratamento de escolha para metástases de câncer colorretal confinadas ao fígado
e resulta em sobrevida que varia de 25% a 40% em várias séries(1, 13, 19, 20,
34, 37). Ocasionalmente, a ressecção total de doença metastática extra-hepática
intra-abdominal combinada com a ressecção hepática e mesmo a ressecção de
metástases pulmonares, tem se justificado com aumento da sobrevida(20, 25). Os
pacientes com metástases hepáticas de câncer colorretal representam um grupo de
comportamento biológico exclusivo visto que outros tumores do trato
gastrointestinal, quando metastáticos no fígado, não apresentam padrões de
resposta favorável com a ressecção(7). Vários estudos têm sido realizados na
tentativa de definir fatores prognósticos quanto à recidiva dessas lesões no
fígado, na sobrevida e eventual cura dos pacientes operados(1, 13, 19, 20, 24,
29, 31, 34, 37, 39). A análise de fatores prognósticos pode ser útil para
selecionar pacientes para a ressecção hepática, delinear grupos de risco,
estimar o tempo de sobrevida e oferecer aos pacientes dados objetivos sobre o
seu prognóstico(39).
No Brasil há poucas publicações com estudo estatístico de fatores prognósticos
de metástases hepáticas de câncer colorretal(11).
CASUÍSTICA E MÉTODO
Foram revisados, por um mesmo cirurgião (ADC), os prontuários de 34 pacientes
submetidos a ressecção hepática de metástase de câncer colorretal nos hospitais
Ernesto Dornelles e Moinhos de Vento, em Porto Alegre, RS, entre abril de 1992
e setembro de 2001. Todos os pacientes foram previamente submetidos a ressecção
do tumor primário e a rotina de seguimento para rastreamento de metástases
hepáticas incluiu revisões clínicas trimestrais com ecografia abdominal e
dosagem de CEA até 5 anos de seguimento. Após 5 anos, as revisões passaram a
ser semestrais. A seleção de pacientes para a ressecção hepática foi feita
seguindo os seguintes critérios: a) ausência de sinais de doença tumoral
disseminada avaliada por tomografia computadorizada do abdome, tórax e crânio;
b) possibilidade de preservação de quantidade adequada de parênquima hepático
após a ressecção, avaliada através de tomografia computadorizada de abdome e
perfil laboratorial hepático; c) condições clínicas dos pacientes a serem
submetidos a hepatectomia obtidas através de avaliação pré-operatória de rotina
para cirurgias de grande porte e status de performance igual ou maior que 80
(índice de Karnofski). Em dois pacientes foi realizada arteriografia para
definição diagnóstica. Da amostra inicial de 34 pacientes, foram excluídos 6
pacientes cujos prontuários não continham todas as informações requeridas no
protocolo. Os dados obtidos foram sexo, idade, localização e estágio do tumor
primário; nível de CEA do momento do diagnóstico da metástase hepática;
características da metástase hepática: número, localização, momento do
aparecimento e distribuição; detalhes cirúrgicos: tipo de ressecção, uso de
transfusão sangüínea, tempo de internação, morbidade e mortalidade cirúrgica
(óbitos ocorridos até o 300 dia de pós-operatório); quimioterapia após a
ressecção do tumor primário e sobrevida em 1, 2, 3, 4 e 5 anos. Foram estudados
como fatores prognósticos: estágio Dukes C do tumor primário, tamanho da
metástase maior que 5 cm, intervalo menor que 1 ano entre ressecção do tumor
primário e surgimento da metástase, nível de CEA maior que 100 ng/mL, margens
livres de tumor menores que 1 cm na metástase ressecada e presença de doença
metastática extra-hepática no momento da cirurgia da metástase. Entre as duas
nomenclaturas utilizadas para as ressecções hepáticas(9, 10, 17), utilizou-se a
de Couinaud(5, 9, 10).
Na análise estatística, foram utilizadas as curvas de sobrevida de Kaplan-
Meier, log-rank para comparação da sobrevida, de acordo com o número de fatores
prognósticos presentes, e a regressão de Cox para controle dos fatores de
confusão e interação(2). Diferenças estatísticas foram consideradas
significativas com P < 0,05.
RESULTADOS
Características da amostra estudada
Do total de 28 pacientes operados, 13 eram do sexo masculino (46,4%) e 15 do
feminino (53,6%). A média de idade foi de 60,14 anos.
O tumor primário estava localizado no intestino grosso em 18 pacientes (64,2%)
e no reto em 10 pacientes (35,8%). Em 4 pacientes (14,3%) tratava-se de
adenocarcinoma bem diferenciado e em 24 (85,7%) de adenocarcinoma moderadamente
diferenciado. A metástase foi sincrônica com o tumor primário em 5 pacientes
(17,9%). Em 4 pacientes (14,3%) foi diagnosticada durante o primeiro ano de
seguimento e em 19 (67,9%), após esse período.
Os níveis de CEA no momento do diagnóstico da metástase hepática variaram de 2
a 182 ng/mL. Três pacientes (10,7%) apresentaram níveis menores que 3 ng/mL. Em
oito pacientes (28,6%) os níveis variaram entre 3 e 50 ng/mL. Em sete pacientes
(25%) os níveis foram entre 50 e 100 ng/mL. Em oito pacientes os níveis
estiveram entre 100 e 150 ng/mL e em dois (7,1%), entre 150 e 200 ng/mL.
O número de metástases hepáticas variou de um a quatro. Em 19 pacientes (67,8%)
era única, em 7 (25%) eram 2; 1 paciente (3,6%) apresentou 4 metástases.
Ressecções hepáticas
A distribuição das ressecções hepáticas é mostrada na Tabela_1. Foram
realizadas 38 ressecções hepáticas em 28 pacientes, assim distribuídas: 3
ressecções em cunha (não-anatômicas), 16 segmentectomias, 7 lobectomias
esquerdas, 8 hepatectomias direitas, 1 hepatectomia esquerda e 3 hepatectomias
direitas ampliadas.
Em oito pacientes, foram realizadas mais de uma ressecção no fígado no mesmo
tempo cirúrgico. Em 20 pacientes a ressecção foi única.
Três pacientes com recidiva de suas metástases no fígado surgidas no decorrer
do seguimento foram levados à laparotomia com o intuito de ressecá-las. Um
deles não pôde ser submetido a ressecção por apresentar metástase extra-
hepática no diafragma não-ressecável. Os outros dois pacientes foram submetidos
a nova ressecção hepática.
As margens foram consideradas livres de tumor quando superiores a 1 cm em todos
os quadrantes. Assim, em 22 pacientes (78,57%) foram obtidas margens livres de
tumor com a ressecção, e em 6 (21,43%) as margens não foram livres de tumor.
Em seis pacientes (21,42%) submetidos a ressecção hepática, havia doença
metastática extra-hepática, que foi completamente ressecada simultaneamente à
ressecção da metástase hepática. Em cinco desses pacientes, a doença
metastática extra-hepática estava localizada no interior da cavidade abdominal.
Em um paciente, a doença metastática extra-hepática estava localizada no lobo
inferior do pulmão direito, tendo sido ressecada através de segmentectomia
pulmonar na mesma ocasião da ressecção hepática. Todas as metástases extra-
hepáticas foram descobertas no transoperatório da ressecção hepática, exceto a
pulmonar.
Resultados pós-operatórios
O tempo médio de internação foi de 11,32 dias. A mortalidade operatória (óbitos
ocorridos até o 300 dia de pós-operatório) foi de 3,6% (um paciente, 50 dia do
período pós-operatório, por falência hepática aguda). Até a data do último
seguimento (30 de setembro de 2001) de um total de 28 pacientes, 10 foram a
óbito.
A morbidade foi de 39,3% (11 pacientes com 15 complicações). As complicações
pós-operatórias das ressecções hepáticas estão apresentadas na Tabela_2.
Sobrevida
A curva de sobrevida de Kaplan-Meier (Figura_1) ilustra a sobrevida acumulada
após as ressecções hepáticas. O tempo médio de seguimento dos pacientes foi de
3,7 anos, variando entre 5 dias a 9,5 anos. A sobrevida dos pacientes em 1 ano
foi de 92,3%, em 2, de 87%, em 3, de 77,3%, em 4, de 50%, e em 5, de 35%.
A Tabela_3 demonstra um resumo geral dos resultados operatórios quanto ao
número de pacientes, tempo de internação, mortalidade operatória, morbidade e
tempo de sobrevida em 1, 2, 3, 4 e 5 anos.
Análise estatística univariada dos fatores prognósticos em estudo
1. Estágio Dukes C do tumor primário ' os pacientes com tumor primário estágio
Dukes C tiveram mortalidade significativamente maior no período de seguimento
médio de 3,7 anos (P = 0,04), com probabilidade de morte 4,9 vezes maior,
quando comparados com os pacientes com tumor primário estágio Dukes B.
2. Tamanho da metástase hepática maior que 5 cm ' os pacientes com metástases
hepáticas maiores do que 5 cm tiveram mortalidade significativamente maior no
período médio de seguimento de 3,7 anos (P = 0,04), com probabilidade de morte
3,1 vezes maior, quando comparados com os pacientes com metástases hepáticas
menores do que 5 cm.
3. Intervalo menor que 1 ano entre a ressecção do tumor primário e o surgimento
da metástase hepática ' os pacientes nos quais o intervalo de tempo entre a
ressecção do tumor primário e o surgimento da metástase hepática foi menor do
que 1 ano tiveram significativamente maior mortalidade no período médio de
seguimento de 3,7 anos (P = 0,01), com probabilidade de morte 16 vezes maior,
quando comparados com os pacientes nos quais o intervalo de tempo entre a
cirurgia do tumor primário e o surgimento da metástase foi maior do que 1 ano.
4. Nível de CEA (antígeno carcinoembriônico) maior que 100 ng/mL ' os pacientes
com nível de CEA maior do que 100 ng/mL na avaliação diagnóstica inicial da
metástase hepática tiveram significativamente maior mortalidade no período
médio de seguimento de 3,7 anos (P = 0,02), com probalidade de morte 9,7 vezes
maior, quando comparados com os pacientes com nível de CEA menor do que 100 ng/
mL na avaliação diagnóstica inicial da metástase hepática.
5. Margens cirúrgicas menores que 1 cm ' foi um fator que não obteve
significância estatística (P = 0,28) como fator preditivo de mortalidade no
período médio de seguimento de 3,7 anos; porém a probabilidade de morte nesse
mesmo período foi 2 vezes maior quando as margens foram menores do que 1 cm.
6. Presença de doença metastática extra-hepática ' os pacientes com doença
metastática extra-hepática concomitante com a metástase hepática (mesmo essa
tendo sido ressecada com margens livres no mesmo tempo cirúrgico), tiveram
significativamente maior mortalidade no período médio de seguimento de 3,7 anos
(P = 0,04), com probabilidade de morte 7,3 vezes maior do que os pacientes sem
doença metastática extra-hepática.
Análise estatística multivariada dos fatores prognósticos em estudo
Na análise multivariada apresentada na Tabela_4, a presença de doença
metastática extra-hepática foi significativa (P = 0,004) com probabilidade de
morte 57,28 vezes maior. O intervalo de surgimento da metástase menor do que 1
ano também foi significativo (P = 0,04), com probabilidade de morte 11,56 vezes
maior.
O nível de CEA maior do que 100 ng/mL não foi significativo (P = 0,08), porém a
probabilidade de morte foi 9,02 vezes maior.
O tamanho da lesão maior do que 5 cm não foi significativo (P = 0,12), porém a
probabilidade de morte foi 3,3 vezes maior.
O estágio Dukes C do tumor primário não foi significativo (P = 0,12), porém a
probabilidade de morte foi 4,3 vezes maior.
As margens cirúrgicas menores do que 1 cm não foram significativas, porém a
probabilidade de morte foi 2 vezes maior.
Entre os fatores prognósticos estudados, a presença de doença metastática
extra-hepática e um intervalo de surgimento da metástase menor do que 1 ano
foram fatores prognósticos independentes de resultado adverso.
DISCUSSÃO
As metástases hepáticas são a causa mais comum de morte em pacientes com câncer
colorretal. A sobrevida de pacientes com metástases hepáticas não ressecadas
varia de 5 a 19 meses, com média inferior a 9 meses(29). A quimioterapia
isoladamente pode proporcionar sobrevida média de 15 meses(27, 38). A
experiência de SCHEELE et al.(35), em 434 ressecções de metástases hepáticas de
câncer colorretal em período de 32 anos (de 1960 a 1992), mostrou sobrevida de
32% em 10 anos e de 18% em 20, com mortalidade operatória inferior a 5%. A
comparação entre esses métodos, evidenciando a clara superioridade do método
cirúrgico para o tratamento das metástases hepáticas de câncer colorretal,
tornou a ressecção hepática o tratamento padrão para metástases de câncer
colorretal no fígado.
A ressecção hepática é um método terapêutico seguro e eficiente para as
metástases hepáticas de câncer colorretal, constituindo-se no único tratamento
que oferece a oportunidade de cura da doença(14).
A análise de fatores prognósticos é utilizada para selecionar pacientes com
vistas à ressecção hepática, delinear grupos de risco que necessitem terapia
adjuvante pós-ressecção, fazer estimativa do tempo de sobrevida e oferecer aos
pacientes dados objetivos sobre o seu prognóstico(39).
Grande número de fatores de risco (clínicos e patológicos), que influem na
sobrevida desses pacientes, tem sido relatados; porém, a seleção de pacientes a
serem submetidos a ressecção hepática permanece controversa(16). Tentativas de
selecionar pacientes utilizando escore prognóstico foram propostas por
NORDLINGER et al.(30), em estudo baseado em 1.568 pacientes submetidos a
ressecção de metástase hepática de câncer colorretal, por FONG et al.(14), que
analisaram 1.001 pacientes e por IWATSUKI et al.(21), analisando 305 pacientes.
O objetivo deste trabalho foi determinar o impacto dos seguintes fatores
prognósticos na sobrevida de pacientes submetidos a ressecção de metástases
hepáticas de câncer colorretal: 1) estágio Dukes C do tumor primário; 2)
tamanho da(s) metástase(s) maior que 5 cm; 3) intervalo menor que 1 ano entre a
ressecção do tumor primário e o surgimento da metástase; 4) nível de CEA maior
do que 100 ng/mL; 5) margens livres de tumores menores do que 1 cm na metástase
ressecada; 6) presença de doença metastática extra-hepática concomitante com a
metástase hepática por ocasião da ressecção.
O estágio Dukes C do tumor primário no presente estudo foi estatisticamente
significativo na análise univariada, com probabilidade de morte 4,9 vezes
maior; porém, na análise multivariada, não foi estatisticamente significativo,
mas a probabilidade de morte se manteve elevada (4,3 vezes maior). Resultados
semelhantes foram observados por HARMS et al.(18) em 449 pacientes. Outros
autores encontraram significância na análise uni e multivariada e consideram o
estágio Dukes C como fator prognóstico independente adverso à sobrevida, não se
constituindo, porém, em contra-indicação para a ressecção hepática(7, 14, 19,
20, 22, 30, 35, 40).
O tamanho da metástase maior do que 5 cm na presente série foi estatisticamente
significativo na análise univariada, com probabilidade de morte 3,1 vezes
maior; na análise multivariada não foi significativo, mas a probabilidade de
morte manteve-se elevada (3,3 vezes maior). Resultados semelhantes foram
observados por IWATSUKI et al.(21), em 305 pacientes submetidos a ressecção
hepática de metástases colorretais, e WANG et al.(42), em 54 pacientes.
NORDLINGER et al.(30), analisando 1.568 pacientes, observaram que o tamanho da
metástase maior do que 5 cm foi fator prognóstico independente. Resultados
semelhantes aos desses autores também foram observados por FONG et al.(14),
analisando 1.001 pacientes consecutivos submetidos a ressecção hepática de
metástases colorretais. Por outro lado, JAECK et al.(22) não encontraram
significância uni ou multivariada em 1.818 pacientes.
Apesar dos dados controversos e conflitantes em relação a esse fator
prognóstico e a todos os outros, há consenso na literatura(3, 12, 23, 26, 29,
33, 36, 39, 41, 45): não há contra-indicação para a ressecção de metástase com
tamanho maior do que 5 cm.
O intervalo menor que 1 ano entre a ressecção do tumor primário e o surgimento
da metástase nesta série obteve significância estatística na análise
univariada, com probabilidade de morte 16 vezes maior, e também na análise
multivariada, com probabilidade de morte 12 vezes maior. Foi, portanto, fator
prognóstico adverso independente. Resultados semelhantes foram observados por
FONG et al.(14), estudando 1.001 pacientes consecutivos, por NORDLINGER et al.
(30) e GAYOWSKI et al.(16). Outros estudos(33) também consideram o intervalo de
tempo entre a ressecção do tumor primário e o surgimento da metástase hepática
fator prognóstico adverso independente. Resultados diferentes foram relatados
por JAECK et al.(22), CADY et al.(8) e AMBIRU et al.(3), que não consideraram o
intervalo de tempo entre a ressecção do tumor primário e o surgimento da
metástase hepática como fatores prognósticos independentes. Apesar dos
resultados discordantes a respeito da importância desse fator, há consenso na
literatura(3, 12, 23, 26, 28, 29, 36, 39, 41, 45) de que o intervalo entre a
ressecção do tumor primário e o surgimento da metástase no fígado não contra-
indica a ressecção hepática.
O nível de CEA maior do que 100 ng/mL neste estudo, teve significância
estatística na análise univariada, com probabilidade de morte 9,7 vezes maior,
mas na análise multivariada não alcançou significância estatística, embora a
probabilidade de morte tenha se mantido elevada (9 vezes maior). Resultados
semelhantes foram observados por SUGAWARA et al.(41), em 304 pacientes, e por
LISE et al.(26), em 135 pacientes. Alguns estudos têm demonstrado que o nível
pré-operatório de CEA com pontos de corte variando entre 20 e 200 ng/mL é fator
prognóstico independente(7, 13, 14, 22, 30, 35, 45). Apesar de não haver
unanimidade quanto a esse ser fator prognóstico independente, há consenso na
literatura de que o nível pré-operatório de CEA, qualquer que seja, não contra-
indica a ressecção hepática de metástases colorretais.
O fator prognóstico margens livres de tumor menores do que 1 cm, no presente
estudo, não apresentou significância estatística tanto na análise univariada,
como na análise multivariada; a probabilidade de morte, porém, foi 2 vezes
maior. Resultados semelhantes foram observados por DOCI et al.(12), em 219
pacientes. SCHEELE et al.(35) observaram, em 350 pacientes, diferença
estatística pequena na sobrevida em 5 anos entre pacientes com margens de 1 até
9 mm (37%) e pacientes com margens acima de 9 mm (43% ). JAMISON et al.(23)
observaram, em 280 pacientes, sobrevida em 5 anos de 17% quando a margem foi 0,
29% quando foi de 0 a 1 mm, 30% quando foi de 2 a 10 mm e, finalmente, 36%
quando foi superior a 1 cm. Outros autores também consideram a margem inferior
a 1 cm como fator prognóstico adverso independente(7, 8, 14, 16, 21, 22, 30).
Mesmo não sendo possível obter margem superior a 1 cm, há consenso na
literatura de que a metástase deva ser ressecada e todo o esforço cirúrgico
deve ser feito para assegurar uma borda completa de tecido hepático não afetado
macroscopicamente por tumor(36).
A presença de doença metastática extra-hepática concomitante com a metástase
hepática apresentou significância estatística na análise univariada, com
probabilidade de morte 7,3 vezes maior e na análise multivariada 57,3 vezes
maior, constituindo-se no mais importante fator prognóstico adverso
independente do presente trabalho. Resultados semelhantes foram obtidos por
HUGHES et al.(20, 33), em 800 pacientes, FONG et al.(14), em 1.001 pacientes;
IWATSUKI et al.(21), em 305 pacientes e JAMISON et al.(23), em 280 pacientes.
De acordo com FONG et al.(14), a presença de doença tumoral extra-hepática
representada ou por implantes peritoniais, ou em estruturas adjacentes, foi o
fator prognóstico adverso independente com maior influência na série deles.
D'ALBUQUERQUE(11), em trabalho realizado em São Paulo, contra-indicou a
ressecção hepática quando foram encontradas metástases extra-hepáticas
concomitantes.
Embora a presença de doença tumoral extra-hepática reduza a sobrevida em 5
anos, a níveis não superiores a 20%(20), a invasão direta por tumor a
estruturas adjacentes, implantes localizados e metástases pulmonares não
constitui contra-indicação para a ressecção hepática, desde que também possam
ser ressecadas inteiramente e com margens livres(28, 36).
CONCLUSÕES
Os fatores prognósticos independentes com influência adversa na sobrevida
foram: o intervalo entre a ressecção do tumor primário e o surgimento da
metástase hepática menor que 1 ano e a presença de doença metastática extra-
hepática.
