Interferon convencional versus interferon peguilado associados à ribavirina no
tratamento de pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite C (genótipo 1) e da
imunodeficiência humana
ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL ARTICLE
Interferon convencional versus interferon peguilado associados à ribavirina no
tratamento de pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite C (genótipo 1) e da
imunodeficiência humana
Alpha-interferon versus peg-interferon associated to ribavirin in the treatment
of genotype 1 hepatitis C virus and human imunodeficiency virus coinfected
patients
Paulo Roberto Lerias de AlmeidaI; Cristiane Valle TovoII; Juliana Oliveira
RigoIII; Pauline ZaninIV; Alexandro Vasquen AlvesV; Angelo Alves de MattosVI
IServiços de Medicina Interna do Hospital Nossa Senhora da Conceição (HNSC),
Porto Alegre, RS
IIGastroenterologia do Hospital Nossa Senhora da Conceição (HNSC), Porto
Alegre, RS
IIIResidência do Serviço de Gastroenterologia do HNSC
IVFaculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
VResidência do Serviço de Gastroenterologia da Santa Casa de Porto Alegre, RS
VIDisciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde
de Porto Alegre, RS
Correspondência
INTRODUÇÃO
A coinfecção pelo vírus da hepatite C (VHC) e pelo vírus da imunodeficiência
humana (HIV) é comum, principalmente porque ambos compartilham as mesmas rotas
de transmissão, embora a via sexual seja mais importante para o HIV do que para
o VHC(2, 12, 29). Em nosso meio, 38,2% dos portadores do HIV estão contaminados
também pelo VHC(38).
Em geral, quando o tratamento para ambas as infecções é indicado, o tratamento
para o HIV deve ser priorizado, porque esta é mais rapidamente progressiva e
apresenta boa resposta aos antirretrovirais (ARV). Entretanto, há casos
selecionados nos quais é desejável que o tratamento do VHC preceda o tratamento
do HIV.
Tem sido sugerido que os pacientes coinfectados pelo VHC e HIV devam ser
tratados com interferon peguilado (PEG) associado à ribavirina (RBV) (PEG+RBV),
tendo em vista as taxas de resposta virológica sustentada (RVS) serem maiores
do que aquelas obtidas com interferon (IFN) convencional associado à ribavirina
(IFN+RBV), principalmente no que tange aos pacientes infectados pelo genótipo 1
do VHC (VHC-1/HIV)(8, 10, 11, 14, 37). No entanto, há escassez de trabalhos na
literatura comparando as duas opções de tratamento nesta população de
pacientes, em especial fora do cenário de ensaios clínicos. Ressalte-se não
haver estudos referentes a este tema publicados em nosso País.
O objetivo do presente trabalho foi avaliar a RVS ao tratamento com IFN+RBV
versus PEG+RBV em pacientes coinfectados por VHC-1/HIV, no contexto de um
programa de saúde pública cujas diretrizes terapêuticas são ditadas pelo
Ministério da Saúde do Brasil.
MÉTODOS
Estudo de coorte misto, com componentes históricos e contemporâneos, onde foram
revisados prontuários de pacientes da Secretaria Estadual da Saúde do Rio
Grande do Sul (SES-RS) coinfectados pelo VHC-1/HIV tratados com IFN+RBV (antes
de 2002) ou PEG+RBV (a partir de 2002) pelo período de 48 semanas, domiciliados
em Porto Alegre, RS, e municípios da região metropolitana, sendo analisados os
tratamentos já concluídos.
Os critérios de inclusão, conforme o Protocolo do Ministério da Saúde(5)
compreendem pacientes portadores do VHC com teste por "Polymerase Chain
Reaction" (PCR) positiva, aminotransferases elevadas, biopsia hepática com
fibrose maior ou igual a F2 pela classificação METAVIR(3), idade entre 18 e 70
anos, contagem de plaquetas acima de 75.000/mm3 para cirróticos e 90.000/mm3
para não-cirróticos, e neutrófilos acima de 1.500/mm3.
Pacientes coinfectados com HIV devem estar estáveis do ponto de vista clínico
(ausência de infecção oportunista ativa) e laboratorial (contagem de linfócitos
CD4 maior do que 200 células/mm3 e com carga viral (CV) menor que 5.000 cópias/
mm3 ou CD4 superior a 500 células/mm3 independentemente da CV).
São critérios de exclusão do Protocolo a existência de tratamento prévio com
IFN+RBV, com PEG ou com IFN em monoterapia, consumo abusivo de álcool nos
últimos 6 meses, consumo ativo de drogas ilícitas, pacientes transplantados,
com hepatopatia, cardiopatia, doença da tireóide ou diabetes mellitus
descompensada, convulsões não controladas, neoplasias, homens e mulheres sem
adequado controle contraceptivo, gravidez e não concordância com os termos do
Consentimento Informado.
Em relação aos métodos laboratoriais, os testes hematológicos e bioquímicos
foram realizados de acordo com procedimentos de rotina. A contagem de células
CD4 foi realizada em citômetro de fluxo através de testes comerciais (Becton
Dickinson, Heidelberg, Alemanha). Anticorpos anti-VHC foram detectados através
de teste ELISA-II ou ELISA-III de acordo com as instruções de fabricação
(Abbott Axsym System; N. Chicago, IL, EUA). Anticorpos para o HIV-1/HIV-2 foram
detectados pelo teste ELISA-II e "Immune Chromatographic Assay Determine"
(Abbott Axsym System; N. Chicago, IL, EUA), sendo as amostras positivas
submetidas a confirmação através do teste de imunofluorescência (Fundação
Osvaldo Cruz; Rio de Janeiro, RJ). O RNA-VHC foi detectado através da técnica
da PCR, utilizando o teste qualitativo AMPLICOR (Roche Diagnostics; Nutley, NJ,
EUA; limite de detecção 50 UI/mL) ou por técnica "in house" (Simbios
Biotecnologia; limite de detecção 200 UI/mL). A genotipagem foi realizada
através da técnica de "Restriction Fragment Lenght Polymorphism". A CV-HIV foi
realizada através da técnica de b-DNA (Bayer Corporation, Tarrytown, NY, EUA;
limite de detecção 50 cópias/mL). A CV-VHC foi realizada através do teste
AMPLICOR HCV MONITORTMversão 2.0 (Roche Diagnostics, Nutley, NJ, EUA; limite de
detecção 600 UI/mL) ou por técnica "in house" (Simbios Biotecnologia; limite de
detecção 200 UI/mL).
Foram avaliadas as características demográficas (idade, gênero e peso),
contagem de células CD4 e histopatologia, de cordo com a classificação METAVIR.
O esquema de tratamento disponibilizado foi: IFN-alfa convencional na dose de 3
milhões de UI 3 vezes por semana, PEG alfa-2a 180 mcg ou alfa-2b na dose de 1,5
mcg/kg, administrados por via subcutânea 1 vez por semana, associados com RBV
1.000 mg/dia para pacientes com menos de 75 kg ou 1.250 mg/dia para pacientes
com 75 kg ou mais, por período de 48 semanas. Nos tratamentos com PEG+RBV, a
aplicação de PEG era realizada em pólos de aplicação especialmente criados para
esta finalidade, mediante assistência de enfermagem e farmacêutica, com
monitoramento dos exames bioquímicos-hematológicos e de biologia molecular, bem
como supervisão de médico consultor em Hepatologia da SES-RS.
Na vigência de efeitos adversos sérios ou em pacientes intolerantes ao
tratamento, este era interrompido.
Em relação ao grupo que recebeu tratamento com PEG+RBV, não havendo resposta
virológica precoce (RVP) - quando após 12 semanas de tratamento a CV-VHC
(determinada pela PCR quantitativa) não estiver indetectável ou não apresentar
queda de no mínimo 100 vezes (2 logs) em relação aos níveis pré-tratamento - o
tratamento é interrompido.
Foi avaliada a RVS, definida como a manutenção da negativação do RNA-VHC
(pesquisado por PCR qualitativa) 24 semanas após o término do tratamento.
Este estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do
Hospital Nossa Senhora da Conceição, sede de um dos pólos de aplicação de PEG.
Os dados quantitativos foram descritos com média e desvio padrão, seguidos
também pelos valores mínimo e máximo. Variáveis categóricas foram descritas por
frequência e percentual. As comparações entre os grupos categorizados foram
inicialmente avaliadas pelo teste do qui ao quadrado (Pearson) usando-se a
correção de Yates no caso de tabelas 2 x 2 e o teste exato de Fisher, quando
necessário. Para a avaliação da força de associação entre os fatores em estudo
e a RVS foi utilizado o "odds ratio" (OR) com seu respectivo intervalo de
confiança, com valor de significância estimado pelos procedimentos mencionados
anteriormente. Para o ajuste de potenciais fatores de confusão optou-se por um
modelo de regressão logística múltipla gerando estimativas de OR ajustadas. O
nível de significância adotado foi deα=0,05. Os dados foram processados e
analisados com o auxílio do programa SPSS versão 13.0.
RESULTADOS
Foram avaliados 22 pacientes coinfectados por VHC/HIV que utilizaram IFN+RBV e
59 que utilizaram PEG+RBV por 48 semanas. Todos eram infectados pelo genótipo 1
do VHC.
Observa-se na Tabela_1 que os grupos eram semelhantes no que tange à média de
idade (40 x 42 anos; P = 0,37), gênero (82 x 76% do gênero masculino; P =
0,77), peso (72 x 69 kg; P = 0,26), contagem de células CD4 (454 x 432 céls/
mm3; P = 0,51) e grau de fibrose (46 x 67% com F3/F4; P = 0,13). Os pacientes
que utilizaram IFN+RBV apresentaram maior atividade histológica com proporção
de A2+A3 que superava aqueles que utilizaram PEG+RBV (P<0,01). A CV pré-
tratamento do VHC, disponível tão somente no grupo que foi tratado com PEG+RBV,
teve amplitude de 243 UI/mL a 33.864.441 UI/mL, com mediana de 1.178.786 UI/mL
e média de 3.744.315 UI/mL.
Em relação aos 59 pacientes que foram tratados com PEG+RBV, 45 receberam PEG
alfa-2b e 14 PEG alfa-2a.
Tiveram o tratamento suspenso por reações adversas 2/22 (9%) pacientes que
utilizaram IFN+RBV e 7/59 (12%) pacientes que foram tratados com PEG+RBV
(P>0,05).
Entre o grupo que foi tratado com PEG+RBV, além dos 7 (12%) pacientes que
tiveram interrupção por efeitos colaterais, outros 27(46%) pacientes não
concluíram as 48 semanas de tratamento, tendo em vista não apresentarem RVP na
semana 12. Assim, completaram o tratamento e tiveram avaliadas a resposta final
de tratamento 25 (42%) pacientes: 4 com VHC-RNA positivo e 21 com VHC-RNA
negativo. Entre estes, houve perda de contato com 1 paciente, sendo a RVS
medida nos demais 20: 14 com VHC-RNA negativo e 6 com recidiva VHC-RNA
positivo. Assim, por intenção de tratamento, a RVS foi 23% (14/59) naqueles que
utilizaram PEG+RBV.
No grupo de pacientes tratados antes de 2002 que usaram IFN+RBV, a RVS foi
observada em 14% (3/22).
Desta feita, nesta amostra estudada, não houve diferença estatisticamente
significante no que diz respeito à RVS entre os grupos (P = 0,54). No entanto,
o OR foi 1,9 (0,5 a 7,3).
Em relação à RVP medida no grupo PEG+RBV, 29/59 (49%) a obtiveram: 24 com PCR
negativo e 5 com PCR positivo, mas com diminuição de 2 logs na CV. Deste último
subgrupo, nenhum atingiu RVS. Dentre os 24 pacientes PCR negativos na 12ª
semana, 14 (58%) obtiveram RVS.
DISCUSSÃO
Todos os pacientes HIV-positivos com infecção crônica pelo VHC são considerados
candidatos para terapia anti-VHC, devido ao risco de progressão para doença
hepática terminal e risco aumentado de toxicidade hepática após o início da
terapia ARV(31, 32).
Os critérios para indicação do tratamento são os mesmos utilizados para a
infecção isolada pelo VHC, conforme orientação do consenso para manejo da
hepatite C realizado pelo "National Institute of Health" (NIH) em 2002(21): ALT
elevada, RNA-VHC positivo, biopsia hepática com fibrose portal ou em ponte e
sinais de atividade inflamatória moderada e necrose.
Mais recentemente, a nova Portaria Ministerial sobre Diretrizes Terapêuticas
para Hepatite Viral C, publicada em setembro de 2007(6), sugere que pacientes
coinfectados por VHC/HIV com qualquer grau de fibrose (F1 a F4 pela
classificação METAVIR) devam ser tratados com PEG associado à RBV.
Os fatores prognósticos desfavoráveis para RVS incluem sexo masculino, idade
avançada, longo tempo de duração da infecção, presença de cirrose, abuso de
álcool e imunossupressão. Os fatores virais para RVS incluem CV-VHC, genótipo e
heterogeneidade viral(1, 9). Com base nessas informações, não é surpresa que os
pacientes coinfectados apresentem menores taxas de resposta do que aqueles
monoinfectados pelo VHC. Os coinfectados, além de imunocomprometidos,
frequentemente são homens, apresentam maior CV-VHC e maior heterogeneidade
viral, o que pode aumentar o risco de não resposta ao IFN.
No presente estudo, a amostra era constituída, tanto no grupo tratado com IFN
como naquele tratado com PEG, de pacientes exclusivamente portadores do
genótipo 1, em sua maioria do gênero masculino e aproximadamente metade a 2/
3 com grau de fibrose F3-F4. No grupo tratado com PEG, a quantificação da CV
pré-tratamento demonstrou tratar-se de população com alta CV, com mediana de
1.178.786 UI/mL.
Os valores de CD4 são preditivos de resposta ao tratamento. Se a contagem de
CD4 for maior que 500 células/mm3 e a CV-HIV for inferior a 10.000 cópias/mL, a
resposta será semelhante à dos não-infectados por HIV(30).
A contagem de células CD4 é utilizada também como critério para o início do
tratamento. Os níveis de CD4 devem estar acima de 200 células/mm3. Naqueles com
níveis abaixo de 200 células/mm3, o tratamento deve ser retardado devido à má
resposta nesse subgrupo, além do risco de infecções oportunistas ser maior(18,
26, 28, 39). Os pacientes não devem apresentar infecção oportunista por ocasião
do início do tratamento anti-VHC(30). SORIANO et al.(32) sugerem que,
idealmente, a contagem de células CD4 deveria ser maior do que 350 células/mm3,
valor de corte para o início dos ARV.
Em pacientes coinfectados com contagem de células acima de 350/mm3 e alta CV-
HIV, não está claro até o presente, se a supressão da replicação do HIV deveria
ser realizada primeiro, retardando a terapia anti-VHC ao momento de viremia do
HIV indetectável(32).
Além do exposto, os valores de CD4 estão relacionados com o grau de fibrose
hepática, que parece ser maior em pacientes com CD4 baixo(30). No presente
estudo, a contagem média de células CD4 foi semelhante nos dois grupos, sendo
maior do que 350 céls/mm3.
As publicações sobre tratamento do VHC com IFN+RBV em pacientes coinfectados, a
maioria composta de estudos observacionais, têm apontado taxas de RVS variando
de 17,6% a 40,0%(4, 15, 16, 19, 20, 25, 27, 34, 35).
Novas formulações de IFN têm sido desenvolvidas para melhorar a resposta ao
tratamento e atualmente, o PEG+RBV constitui-se na pedra fundamental da terapia
contra a hepatite C crônica(13, 17).
PÉREZ-OLMEDA et al.(24) avaliaram um grupo de 68 coinfectados por VHC/HIV que
utilizaram PEG+RBV. A RVS foi obtida em 35% (28% na análise por intenção de
tratamento, 52% em genótipo 2/3 e 24% em genótipo 1). No entanto, não houve
comparação com o tratamento convencional utilizando IFN+RBV.
Mais recentemente, o estudo PRESCO(22) avaliou uso de PEG+RBV (sem braço
comparativo a IFN+RBV), sendo a taxa de RVS nos pacientes com genótipo 1
tratados por 48 semanas de 31%.
Alguns estudos comparando PEG+RBV versus IFN+RBV em pacientes coinfectados por
VHC-1/HIV foram publicados.
CHUNG et al.(10) apresentaram os dados de um estudo que comparou o uso de
PEG+RBV versus IFN+RBV em coinfectados por VCV/HIV, mostrando RVS de 14 versus
6% (P<0,01) nos pacientes com genótipo 1.
No mesmo ano foram publicados os resultados do estudo APRICOT (AIDS Pegasys
Ribavirin International Co-Infection Trial)(37). Este é, até o presente
momento, o maior estudo já conduzido avaliando o tratamento dos coinfectados
por VHC/HIV com PEG+RBV. Foram incluídos 522 pacientes com genótipo 1 em três
grupos de tratamentos: PEG+RBV, PEG+placebo e IFN+RBV, e todos receberam o
tratamento pelo período de 48 semanas. As taxas de RVS foram 29%, 14% e 7%,
respectivamente. No entanto, não há menção à análise estatística destes dados.
Outro grande estudo randomizado e controlado foi o RIBAVIC(8), envolvendo 252
pacientes com genótipo 1 ou 4, divididos em dois grupos (PEG+RBV e IFN+RBV). As
taxas de RVS foram maiores no grupo tratado com o PEG que no grupo tratado com
IFN convencional (17% versus 6%, P = 0,006).
Resultados melhores podem ser observados no estudo de LAGUNO et al.(14) com 63
pacientes com genótipo 1 ou 4, uma vez que obtiveram RVS maior no grupo tratado
com PEG+RBV que no grupo IFN+RBV (38% versus 7%, P = 0,007).
Estudo mais recente de CRESPO et al.(11), avaliando 120 pacientes coinfectados,
também demonstrou RVS significantemente maior naqueles com genótipo 1 que
utilizaram PEG+RBV do que naqueles que utilizaram IFN+RBV (45% versus 14%; P =
0,013).
No presente estudo, os pacientes coinfectados por VHC-1/HIV tratados com
PEG+RBV, apresentaram RVS de 23% e chance 1,9 vezes maior de obter RVS do que
aqueles tratados com IFN+RBV (14%). No entanto, este resultado não apresentou
diferença estatisticamente significante, provavelmente pelo número de pacientes
avaliados.
Cotejando estes resultados com aqueles apresentados nos ensaios clínicos
internacionais, verifica-se que esta taxa de 23% de RVS alcançada no grupo
tratado com PEG+RBV situa-se em nível intermediário em relação àqueles:
superior aos estudos de CHUNG et al. (14%)(10) e RIBAVIC (17%)(8), semelhante
ao de PÉREZ-OLMEDA et al. (24%)(24), inferior aos estudos PRESCO (31%)(22),
APRICOT (29%)(37), de LAGUNO et al. (38%)(14)e de CRESPO et al. (45%)(11). Por
sua vez, em relação aos resultados observados no grupo tratado com IFN+RBV,
observaram-se taxas de RVS em geral mais elevadas (14% versus 6%-7%), embora
semelhantes às obtidas no estudo de CRESPO et al.(11).
Quase todos os pacientes que terão resposta ao tratamento anti-VHC, apresentam
RVP(32). Portanto, um acesso precoce ao RNA-VHC após o início do tratamento
pode permitir a identificação daqueles que vão se beneficiar de tratamento
completo. Nos pacientes coinfectados, essa avaliação deve ser considerada
crucial, porque as interações entre os ARV e a terapia anti-VHC são frequentes
(32). Entretanto, alguns autores sugerem que a depuração do VHC pode ser
retardada na presença do HIV(36) e portanto, existem críticas em relação à
utilização da resposta precoce em 12 semanas no paciente coinfectado. Dados
preliminares(23) mostram que, em pacientes coinfectados por VHC/HIV submetidos
a tratamento anti-VHC, aqueles que irão atingir RVS apresentam declínio maior
do que 2 logs em 12 semanas de tratamento. Entretanto, pacientes com alta CV-
VHC podem apresentar RVP pobre, depurando o VHC mais tarde(7). Mais
recentemente, entretanto, tem sido sugerido que a RVP pode ser usada com
segurança também em pacientes coinfectados VHC/HIV(33).
Observação que merece registro na presente amostra estudada é que, dentre os
pacientes que apresentaram RVP, apenas parte (58%) daqueles com ausência de
viremia nesta etapa do tratamento, viriam a apresentar RVS, enquanto nenhum
daqueles com redução de 2 logs mas com viremia ainda presente, a obtiveram.
Mais recentemente, especial ênfase tem sido dada à resposta virológica rápida
(RVR), obtida na semana 4 de tratamento, tanto para os pacientes monoinfectados
pelo VHC quanto para aqueles coinfectados por VHC/HIV. A Portaria Ministerial
de 2007(7) já contempla esta monitorização, enfatizando no entanto, que o
tratamento não deve ser interrompido com base na RVR. Da mesma forma, o Painel
Internacional com recomendações para a coinfecção VHC/HIV recentemente
publicado(33) destaca que o melhor valor preditivo positivo de resposta ao
tratamento é obtido quando o RNA-VHC negativo é obtido já na semana 4 de
tratamento (RVR).
Portanto, o tratamento da hepatite C nos pacientes coinfectados por VHC-1/HIV
nesta coorte de um programa de saúde pública, fora do contexto característico
de ensaio clínico, parece sinalizar para resultados superiores quando do uso de
PEG em comparação ao IFN associados à RBV, à semelhança dos ensaios clínicos
internacionais.
