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Prevalência e significância clínica de interações fármaco-nutrição enteral em Unidades de Terapia Intensiva INTRODUÇÃO A nutrição é fundamental para a integridade metabólica e imunológica do organismo. Os pacientes críticos podem apresentar desnutrição prévia à internação ou tornarem-se desnutridos, em consequência à agressão decorrente de trauma, sepse e vários outros fatores. Nesse sentido a terapia nutricional pode ser decisiva para evolução desses pacientes, reduzindo sua morbidade e mortalidade. A nutrição enteral é a terapia de primeira escolha por ser mais fisiológica e apresentar diversas vantagens sobre a nutrição parenteral(1).

A terapia nutricional enteral é administrada através de sondas nasoentéricas, nasogástricas ou estomias. Entretanto, esses dispositivos não são exclusivos para administração da nutrição enteral, pois, frequentemente, são também empregados para administração de medicamentos. A consequência dessa prática é o risco de eventos adversos como: obstrução da sonda, incompatibilidades físico- químicas e potenciais interações fármaco-nutriente(2).

A interação fármaco-nutriente é uma interação medicamentosa que consiste na modificação da resposta farmacológica ou clínica de um medicamento devido à administração prévia ou simultânea com um nutriente ou a alteração da atividade do nutriente devido a administração prévia ou concomitante com um medicamento, envolvendo processos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos. Os nutrientes podem ser componentes dos alimentos ou de suplementos nutricionais como os destinados à terapia nutricional enteral. Diante dessas interações é necessário monitorar a resposta terapêutica e quando necessário realizar ajustes da terapia nutricional ou farmacológica visando alcançar os resultados clínicos desejáveis (3).

Considerando o exposto, o objetivo deste estudo foi determinar a prevalência de interações fármaco-nutrição enteral em unidades de terapia intensiva de sete hospitais brasileiros e analisar a significância clínica dos mesmos.

MÉTODOS Delineamento, casuística e coleta de dados Estudo multicêntrico, transversal e retrospectivo desenvolvido em Unidades de Terapia Intensiva de sete hospitais de ensino do Brasil. Os hospitais estão localizados nas regiões centro oeste, nordeste e sudeste do país, todos pertencentes à Rede Sentinela de hospitais da Agência Nacional de vigilância Sanitária - ANVISA. A investigação foi aprovada pelos comitês de ética de acordo com os Certificados de Apresentação para Apreciação Ética (CAAE) dos respectivos hospitais: Comitê de Ética da Universidade Federal de Uberlândia CAAE 0180.1.004.000-07, Universidade Federal de São Paulo- Faculdade de Medicina CAAE 0180.1.004.000-07, Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto CAAE - 0180.1.004.000-07, Hospital da Restauração em Recife CAAE nº 0024.0.102.1000- 07, Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Ceará CAAE nº 0180.1.004.000-07, Comitê de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais CAAE nº 0043.0.203.000-08 e Hospital Geral de Goiânia CAAE nº 0043.1.206.000-07.

A amostra do estudo foi composta por prontuários de pacientes internados em 2007 nas UTI dos hospitais estudados, que preenchiam os critérios de inclusão: indivíduos maiores de 18 anos; tempo de permanência na UTI por um período igual ou superior a 24 horas.

De acordo com o instrumento de coleta de dados foram coletadas informações demográficas dos pacientes (idade e sexo), tempo de internação na UTI, diagnósticos principais (segundo o CID10) e informações sobre medicamentos e nutrição enteral administrados com 24 horas e 120 horas de internação. Esses momentos foram escolhidos devido à quantidade de medicamentos prescritos no primeiro dia de hospitalização do paciente na UTI, e por ser a primeira semana de hospitalização o período de maior ajuste terapêutico(4-5).

Todos os medicamentos identificados no estudo foram classificados segundo o nível 1 do sistema de classificação anatômico terapêutico químico(6).

Classificação das interações fármaco-nutrição enteral potenciais Para a identificação das potenciais interações fármaco-nutrição enteral dos medicamentos administrados em 24 horas e 120 horas de internação empregou-se o software Drug Reax®, desenvolvido por Thomson MicromedexTM, Greenwood Village, Co, USA para identificação das potenciais interações medicamentosas(7).O software apresenta adequada sensibilidade para detecção de interações medicamentosas em âmbito hospitalar(8).

O Drug Reax® fornece informações sobre as consequências clínicas ou reações adversas a medicamentos resultantes da interação e caracteriza o mecanismo de ação. Classifica as interações em relação a gravidade em cinco categorias (contra indicado, grave, moderada, leve e desconhecida), tempo de início (imediato e tardio ) e ao nível de evidência científica (excelente, boa, regular, pobre, improvável e desconhecida). A tipologia dessa classificação é apresentada no Quadro_1. O mecanismo de ação das interações foi classificado em farmacocinético, farmacodinâmico ou misto. Para as interações farmacocinéticas foi identificado o processo envolvido (absorção, distribuição, metabolismo ou excreção).

Quadro 1 Tipologia para classificação da gravidade, documentação e o tempo de início das interações potenciais fármaco-nutriente. Brasil, 2009.

Gravidade Tipos Definições 1. Os medicamentos são contraindicados para uso concomitante.

Contraindicada 2. Grave A interação pode trazer riscos à vida do paciente ou requer intervenção médica imediata para evitar eventos adversos graves.

3. Moderada A interação pode resultar em exacerbação da condição clínica do paciente ou demandar alteração da terapia.

A interação pode ter efeitos clínicos limitados. A manifestação implica em aumento 4. Leve da frequência e gravidade dos eventos adversos, sem demandar alteração da farmacoterapia.

5. Não tem definição do grau de gravidade.

Desconhecida Documentação Tipos Definições 1.Excelente Estudos controlados estabeleceram a existência da interação.

2. Boa Documentação forte sugere a existência da interação, mas faltam estudos bem controlados.

3. Regular Documentação disponível é escassa, mas as bases farmacológicas permitem suspeitar da interação ou a documentação é boa para fármacos da mesma classe terapêutica.

Estudos clínicos em número reduzido e de baixa evidência, como relato de caso, mas 4. Pobre os eventos são considerados teoricamente possíveis de serem resultados de uma interação.

5. Improvável A documentação é pobre e faltam bases farmacológicas.

6. A documentação sobre a interação não é conhecida.

Desconhecida Tempo de Início 1. Imediato Quando o efeito da interação manifesta imediatamente, ou nas primeiras 24 horas da administração conjunta dos medicamentos.

2. Tardio Quando o efeito da interação manifesta depois de 24 horas da administração conjunta dos medicamentos.

Análise estatística Os dados foram armazenados no software Access Office 2007 da Microsoft®. Para a análise estatística foi utilizado o software Statistica versão 8.0.

A análise descritiva foi realizada utilizando distribuição de frequência para as variáveis categóricas e medidas de tendência central (média) e de dispersão (desvio-padrão) para as variáveis quantitativas.

RESULTADOS A casuística investigada foi de 1.124 prontuários; sendo 630 (56%) de pacientes do sexo masculino. A idade média dos pacientes foi de 52,5 anos (±19,0), com um mínimo de 18 e máximo de 96,8 anos. O tempo médio de internação foi de 19,4 dias (± 23,0). Os diagnósticos mais frequentes tanto em 120 horas como em 24 horas foram: doenças do aparelho circulatório, doenças do aparelho respiratório e lesões por envenenamento e algumas outras consequências de causas externas.

Para os 1.124 pacientes foram prescritos com 24 horas de internação 15.343 medicamentos e empregados 327 fármacos. Com 120 horas foram prescritos 14.087 medicamentos e utilizados 329 fármacos. O número médio de medicamentos prescritos por paciente em 24 horas e 120 horas foi equivalente, respectivamente, a 13,6 (± 4,5) e 13,2 (± 4,8).

Os medicamentos mais prescritos eram dos seguintes grupos terapêuticos do sistema ATC: B- Agentes que atuam no Sangue e Órgãos Hematopoéticos (24 horas 32,3%; 120 horas 28,0%), N- Sistema Nervoso (24 horas 19,3%, 120 horas 19,0%), A-Trato Alimentar e Metabolismo (24 horas 15,0%, 120 horas 15,5%) e C- Sistema Cardiovascular (24 horas 14,2%, 120 horas 16,2%).

Dos 1.124 prontuários investigados, 320 eram de pacientes com 24 horas de internação que estavam em uso de nutrição enteral. Destes, 20 (6,3%) apresentaram interação fármaco-nutrição enteral. Dos 504 pacientes, com 120 horas de internação, em uso de nutrição enteral, 39 (7,7%) apresentaram interação fármaco-nutrição enteral.

As potenciais interações fármaco-nutrição enteral, identificadas nas prescrições de 24 horas foram: fenitoína-nutrição enteral, hidralazina-nutrição enteral e levotiroxina-nutrição enteral. Em 120 horas, além dessas potenciais interações, identificou-se a varfarina-nutrição enteral. As potenciais interações mais frequentes em 24 e 120 horas foram respectivamente levotiroxina-nutrição enteral e hidralazina-nutrição enteral (Tabela_1).

Tabela 1 Distribuição do número de pacientes com prescrições contendo potenciais interações fármaco-nutrição enteral identificadas nos hospitais investigados. Brasil, 2009.

  Pacientes Interação 24 horas 120 horas   n % n % Fenitoína - Nutrição Enteral 01 05,0 08 20,5 Hidralazina - Nutrição Enteral05 25,0 17 43,6 Levotiroxina - Nutrição Entera14 70,0 12 30,8 Varfarina - Nutrição Enteral - - 02 05,1 Total 20 100,0 39 100,0 O Quadro_2 apresenta características importantes para a prevenção e acompanhamento clínico das potenciais interações fármaco-nutrição enteral, identificadas nas prescrições de 24 e 120 horas, como: nível de evidência científica, manejo, mecanismo de ação, monitoramento, processo, gravidade e tempo de início.

Quadro 2 Características das potenciais interações fármaco-nutrição enteral identificadas nos hospitais investigados. Brasil, 2009.

  Fenitoína-NE Hidralazina-NE Levotiroxina-NE Varfarina-NE Documentação Boa Boa Boa Boa Científica Otimização do planejamento de horários dOtimização do planejamento de horários dOtimização do planejamento de horários de Ajuste de dose Manejo administração administração administração Otimização do planejamento de horários de administração Mecanismo de Farmacocinético Farmacocinético Farmacocinético Não informado ação Monitoramento Determinação dos níveisplasmáticos do Não Informado Não informado Determinação do INR* fármaco Processo Absorção Absorção Excreção Não informado Gravidade Moderada Moderada Moderada Moderada Tempo de Imediato Imediato Tardio Imediato início *Razão Normalizada Internacional Destaca-se que as potenciais interações detectadas são farmacocinéticas e o manejo clínico envolve a otimização do planejamento do horário de administração dos medicamentos para prevenir a ocorrência das mesmas.

Quanto à gravidade, todas as interações apresentam gravidade moderada e tempo de inicio imediato com exceção da Levotiroxina-Nutrição Enteral.

DISCUSSÃO Neste estudo foi identificada uma prevalência de 6,6% (24 horas) e 7,6% (120 horas) de potenciais interações fármaco-nutrição enteral. Na literatura pesquisada não foi localizado nenhum estudo de avaliação desse tipo de interação em pacientes críticos, o que não permite comparações.

Entre os softwares de análise de interação, a detecção de potenciais interações fármaco-nutrição enteral é uma particularidade do Drug Reax. Independente da prevalência vale ressaltar que as potenciais interações fármaco-nutrição enteral podem ter impacto clínico, com interferências nos resultados do plano farmacoterapêutico e nutricional desenvolvido para o paciente.

As investigações a respeito das potenciais interações fármaco-nutrição enteral são incipientes e em número reduzido(9-10). Também são escassas pesquisas sobre a biodisponibilidade de fármacos administrados por cateter em conjunto com formas farmacêuticas sólidas. Dessa forma, o conhecimento gerado nessas investigações além de identificar novas interações fármaco-nutrição enteral, produzirá evidências para subsidiar a administração segura desses medicamentos por meio de cateter, sendo esta uma aplicação do conhecimento científico na prática assistencial. Destaca-se que, essa lacuna foi identificada em uma revisão sistemática sobre administração de medicamentos por sondas enterais (11).

Os medicamentos do grupo B da classificação ATC, que abrange agentes anti- hemorrágicos, trombolíticos e soluções eletrolíticas parenterais endovenosas, foi o grupo terapêutico mais utilizado nas UTI investigadas. Quanto ao potencial de produzir interação com nutrição enteral, destacam-se, entre os representantes desses grupos a varfarina. Os medicamentos dos grupos N e C também apareceram entre os medicamentos mais prescritos nas UTI se destacando, a fenitoína, a carbamazepina e a hidralazina os quais são fármacos dessas classes terapêuticas de interesse e que apresentam potenciais interações fármaco-nutrição enteral(12).

Em relação aos mecanismos das potenciais interações fármaco-nutriente, envolvem reações físico-químicas com os componentes da dieta acarretando redução da biodisponibilidade dos fármacos. Outro fator que também contribui para reduzir a concentração plasmática dos fármacos é a adsorção nas paredes da sonda enteral(10).

O impacto da prevalência de interações medicamentosas no contexto assistencial, ganha maior significância quando acompanhado de informações que permitem identificar a sua importância clínica. A importância clínica das interações é determinada pela gravidade, nível de evidência e consequências clínicas(13).

As potenciais interações fármaco-nutrição enteral identificadas no estudo envolveram quatro fármacos: a hidralazina e três fármacos de índice terapêutico estreito (fenitoína, levotiroxina e varfarina), o que sinaliza a importância clínica dessas potenciais interações(9,12).

A absorção da hidralazina quando administrada concomitantemente com nutrição enteral, acarreta em redução da concentração plasmática máxima que pode implicar na ausência da resposta anti-hipertensiva(14). Desta forma, em pacientes em uso de hidralazina e nutrição enteral é necessário um maior controle dos níveis pressóricos.

A interação fenitoína-nutrição enteral implica em redução da biodisponibilidade da fenitoína, determinando níveis plasmáticos subterapêuticos, porém o mecanismo dessa redução não está bem definido. A fenitoína é um fármaco de índice terapêutico estreito e potente indutor enzimático com características farmacológicas que predispõem a potenciais interações medicamentosas acarretando consequências clínicas importantes(15).

Para os fármacos de índice terapêutico estreito, como a fenitoína, a determinação dos níveis plasmáticos é um instrumento adequado para monitorar a evolução da interação e realizar o manejo com o ajuste da dose.

Os estudos in vitro sugerem uma formação de complexos entre a fenitoína e a proteína ou cloreto de cálcio da dieta. A equipe de terapia nutricional da UTI deve orientar o prescritor sobre a possível necessidade de administrar doses maiores que as habituais, de fenitoína, em pacientes submetidos à nutrição enteral. A resposta clínica do paciente e os níveis plasmáticos de fenitoína devem ser monitorizados durante e após a suspensão da terapia nutricional enteral(10).

A respeito da levotiroxina, as formulações à base de soja aumentam a sua excreção fecal causando hipotireoidismo. Nos pacientes em uso de levotiroxina e nutrição enteral, uma medida preventiva para evitar essa ocorrência é evitar, formulações a base de soja e monitorar a função tireoidiana, devido o risco de hipotireoidismo(14). O Drug Reax classifica essa interação como tardia, em consonância com estudos recentes que relatam que a modificação do esquema terapêutico não é necessário em tratamento inferiores a sete dias. Entretanto, durante a administração conjunta por mais de sete dias, a nutrição enteral deve ser interrompida uma hora antes ou depois da administração da levotiroxina. A frequência da avaliação da função tireoidiana deve ser semanal para permitir a identificação do efeito adversos da interação(12).

Sobre a varfarina, está descrito na literatura sua resistência devido ao conteúdo de vitamina K e proteína da nutrição enteral(16). Todavia, estudos demonstraram que a interação é observada mesmo com o emprego de formulações com baixo teor de vitamina K, mas o mecanismo determinante da interação ainda não é totalmente conhecido. Sendo assim, é necessário a monitorização frequente dos parâmetros de coagulação dos pacientes em uso de varfarina quando administrada em conjunto com nutrição enteral, para avaliar o ajuste da dose ou a prescrição de uma alternativa terapêutica(10).

Uma estratégia para reduzir os efeitos das potenciais interações fármaco- nutrição enteral identificadas é o planejamento do horário de administração do medicamento, considerando a frequência e o tipo de administração da nutrição enteral. Esse aspecto é mais facilmente manejado quando o medicamento é administrado em dose única e a nutrição administrada em bolus ou intermitente.

Certa complexidade surge com esquemas múltiplos de administração de medicamentos e com a dieta em infusão contínua, pois demanda interrupção da dieta para administrar o medicamento e posterior ajuste da taxa de administração da dieta para garantir o aporte calórico prescrito(10).

Normalmente é recomendado interromper a dieta uma a duas horas antes e depois da administração dos medicamentos(14).

O enfermeiro como responsável pelo planejamento dos horários de administração dos medicamentos e da dieta é um profissional essencial para prevenção das potenciais interações fármaco-nutrição enteral, contribuindo para a efetividade da farmacoterapia dos pacientes. Entretanto, o impacto das ações será mais efetivo se desenvolvidas numa perspectiva multidisciplinar. Nesse sentido, a atuação do farmacêutico clínico também aprimora a segurança da assistência prestada ao paciente. Em suma, a atuação integrada de enfermeiros, farmacêuticos, médicos e nutricionistas, otimiza os resultados da assistência contribuindo para a segurança do paciente e a prevenção de interações medicamentosas indesejáveis.

Esse estudo, de caráter multicêntrico, contribuiu de forma significativa para conhecer o perfil das interações fármaco-nutrição enteral em unidades de terapia intensiva brasileiras, constituindo um referencial importante para o planejamento de ações para melhoria da segurança do paciente crítico.

Entretanto para ampliar a segurança dos pacientes é essencial implementar estratégias que auxiliem a equipe de saúde a identificar as potenciais interações e implementar medidas de prevenção e monitorização de pacientes em riscos de desenvolver interação fármaco-nutrição enteral, antes das mesmas se manifestarem. Ressalta-se que além da identificação e prevenção de interações fármaco-nutrição enteral deve-se implementar um programa amplo que inclua também interações fármaco-fármaco e interação fármaco-alimento.

A presença de prescrição informatizada acoplada a sistemas de suporte de decisão, com software para identificação de potenciais interações é uma ferramenta que favorece o trabalho da equipe de saúde na identificação das potenciais interações fármaco-nutriente(17). Ainda, o enfermeiro, como peça fundamental nesse sistema, deve atuar em conjunto com os demais membros da equipe de modo a conscientizá-los da importância da comunicação escrita, a fim de procederem adequadamente às anotações, pois desta forma será possível a notificação das reações adversas a medicamentos(18). A equipe multiprofissional de terapia nutricional é, também, um referencial importante para os profissionais da UTI no desenvolvimento de ações para prevenção de interação fármaco-nutrição enteral e outros eventos adversos relacionados à terapia nutricional.

Ressalta-se que o presente estudo, devido ao delineamento retrospectivo, não analisou a composição da nutrição enteral e investigou prescrições somente em dois momentos da internação, sem identificar o impacto clínico da interação identificada. Novas investigações com delineamentos prospectivos ampliarão o conhecimento sobre a ocorrência da interação e identificação de fatores de risco relacionados ao paciente, a farmacoterapia e a composição da nutrição enteral, minimizando as limitações citadas. Essa investigação apresenta caráter pioneiro por identificar potenciais interações fármaco-nutriente no contexto da terapia intensiva.

CONCLUSÕES As interações fármaco-nutrição enteral podem interferir na qualidade e no custo efetividade da assistência prestada em UTI, para tanto é essencial que a equipe de saúde tenha conhecimento sobre as interações fármaco-nutrição enteral.

Pacientes em uso concomitante de nutrição enteral e fármacos de baixo índice terapêuticos devem ser monitorizados devido à significância clínica das interações desses fármacos com a nutrição enteral.

A equipe multiprofissional de terapia nutricional deve elaborar protocolo para a administração de medicamentos em pacientes em uso de terapia nutricional enteral, pois este constitui um importante instrumento para prevenir as interações fármaco-nutrição enteral no contexto das UTI.