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Depressão resistente a tratamento: uma revisão das estratégias farmacológicas de potencialização de antidepressivos noshade">

Introdução A depressão é uma doença freqüente, incapacitante, crônica e onerosa (Greenberg et al., 2004). Cerca de 50% dos pacientes que iniciam tratamento para depressão não respondem à primeira medicação antidepressiva (Thase, 2004); 29% a 46% deles não se beneficiam de sucessivos ensaios terapêuticos (Fava e Davidson, 1996; Fava, 2001). Resposta inadequada ou ausência de resposta a um ou mais antidepressivos define a depressão resistente a tratamento (DRT). Mesmo com os esforços para a realização de ensaios clínicos, esses ainda não são suficientes ou significativos para o estabelecimento da superioridade entre estratégias para a terapêutica da DRT ou para a proposição de um consenso ou algoritmo de tratamento.

As estratégias terapêuticas mais freqüentemente utilizadas na DRT são substituição de antidepressivo, combinação e potencialização de antidepressivos. A potencialização é definida como a adição de um segundo agente farmacológico, não-antidepressivo, ao antidepressivo em uso, com o objetivo de atingir a remissão da sintomatologia depressiva (Thase et al., 1998). É indicada em casos de resposta parcial há pelo menos quatro semanas de uso do antidepressivo em dose terapêutica, seguidas de mais duas semanas na dose máxima tolerada (Thase et al., 1998).

A principal vantagem da potencialização é não requerer a suspensão do antidepressivo em uso, ou seja, não se perderem os benefícios já adquiridos (Thase et al., 1998; Bailey, 2003; Thase, 2004). Outras vantagens seriam a possibilidade de resposta mais rápida e a redução da dose de uma ou de ambas as drogas, minimizando seus efeitos colaterais (Sussman e Joffe, 1998; Thase et al., 1998). Entretanto, existem desvantagens na potencialização, como a possibilidade de interação medicamentosa prejudicial, efeitos adversos adicionais e pior adesão ao tratamento (Thase et al., 1998).

Neste trabalho, far-se-á uma revisão dos estudos envolvendo sete fármacos utilizados na potencialização de antidepressivos: lítio, hormônio tireoidiano, buspirona, pindolol, carbamazepina, lamotrigina e olanzapina na DRT.

Métodos Fez-se uma revisão da literatura a partir de 1990 até janeiro de 2006, nas fontes eletrônicas de busca Medline, LILACS e da Biblioteca Cochrane. As estratégias de busca dos artigos no Medline e no LILACS basearam-se nos termos de busca treatment, resistant, refractorye depressione nos descritores depression, drug resistancee augmentation. Na Biblioteca Cochrane, buscaram-se artigos de revisão sistemática e ensaios clínicos, sendo excluídos os ensaios dos fármacos ainda não avaliados em estudos duplo-cegos. Foram selecionadas publicações nas línguas portuguesa e inglesa de artigos de revisão, ensaios clínicos e abstractsde encontros científicos e, para complementar a pesquisa bibliográfica, as referências dos artigos selecionados foram pesquisadas para buscar possíveis artigos não encontrados pela busca eletrônica ou artigos de valor histórico com data anterior a 1990.

Potencialização de antidepressivos Lítio Entre as estratégias de potencialização de antidepressivos, a do emprego de lítio foi a mais estudada. O mecanismo de ação desse fármaco ainda não foi adequadamente esclarecido, mas se demonstraram ações em várias etapas da neurotransmissão. Por exemplo, ações em sistemas de segundo mensageiro, na expressão gênica e na regulação da proteinoquinase C (PCK). Foram demonstrados, ainda, efeitos neuroprotetores como regeneração de axônios e neurogênese hipocampal e proteção contra estímulos pró-apoptóticos (Bauer et al., 2003).

No caso da potencialização, mesmo que haja indefinição no que diz respeito ao modo de sua ocorrência, por efeitos de sinergismo ou por mecanismos antidepressivos (Heninger et al., 1983; Bauer et al., 2003), formulou-se a hipótese de que o lítio potencializaria a função serotonérgica pré-sináptica, facilitando a transmissão serotonérgica por aumento de turnovere liberação da serotonina em oposição à subsensibilização pós-sináptica induzida pelos antidepressivos nos receptores de serotonina (De Montigny et al., 1983; Bauer et al., 2003).

Nesta revisão foram encontrados 17 estudos duplo-cegos, randomizados, que incluíram, ao todo, 591 pessoas. Entre os estudos, 14 utilizaram tricíclicos, seis utilizaram inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), dois utilizaram inibidores da monoamina oxidase (IMAO) e dois utilizaram outras classes de antidepressivos. Dos 14 trabalhos envolvendo tricíclicos, nove utilizaram apenas esses fármacos (De Montigny et al., 1983; Cournoyer et al., 1984; Kantor et al., 1986; Dinan e Barry 1989; Browne et al., 1990; Stein e Bernardt 1993; Joffe et al., 1993; Hoencamp et al., 1994; Nierenberg et al., 2003) e cinco envolveram dois ou mais antidepressivos (Heninger et al., 1983; Zusky et al., 1988; Schopf et al., 1989; Katona et al., 1995; Rybakowski et al., 1999). Os IMAO foram utilizados em apenas dois ensaios, provavelmente devido ao fato de em geral serem empregados em etapas mais tardias da resistência ao tratamento e, também, devido aos riscos inerentes aos mesmos (Tabela_1). Nesses estudos não houve comparação direta da potencialização com lítio entre diferentes classes de antidepressivos.

O lítio mostrou-se significativamente superior ao placebo em 41% (seteem 17) dos estudos considerados globalmente.Nos estudos apenascom tricíclicos, ele foisuperiorem 43% (três em sete); naqueles envolvendo tricíclicos e outras classes foi superior em 43% (três em sete) e nos estudos apenas com ISRS, em 14% (um em sete).

Vários fatores devem ser considerados na análise da potencialização pelo lítio, como gravidade da depressão, cronicidade, número de episódios prévios, presença de co-morbidade, história de bipolaridade, tempo de depressão, grau de resistência, doses dos antidepressivos e níveis plasmáticos do lítio. Esses fatores foram analisados em poucos estudos e, freqüentemente, de forma isolada.

A relação entre a gravidade da depressão e a resposta à potencialização com o lítio foi analisada em seis estudos, mas os resultados foram controversos.

Quatro associaram menor intensidade da depressão à boa resposta ao lítio (Zusky et al., 1988; Joffe et al., 1993a; Joffe et al., 1993b; Perlis et al., 2003) e dois associaram depressão mais grave à melhor resposta (De Montigny et al., 1983; Bschor et al., 2001).

A melhor resposta ao emprego do lítio também foi associada a episódios agudos (Zusky et al., 1988; Rybakowski et al., 1999; Bschor et al., 2001), pacientes com menor número de episódios prévios (Rybakowski et al., 1999), ausência de transtorno de personalidade (Bschor et al., 2001), existência de histórico pessoal (Heninger et al., 1983) ou familiar (Zusky et al., 1988) de bipolaridade, histórico de início precoce da depressão e estado civil casado (Perlis et al., 2003). Com relação ao grau de refratariedade, foi sugerido que o emprego do lítio como potencializador de antidepressivos em pacientes com depressão resistente a múltiplos tratamentos teria eficácia limitada (Nierenberg et al., 2003). No entanto, nos sete estudos revistos que demonstraram melhora significativa com o uso do lítio esse fator não foi estudado (Tabela_1). Verificou-se que todos os ensaios utilizaram como critério de inclusão a resistência a pelo menos um antidepressivo, mas nenhum deles abordou o nível de resistência na análise dos dados.

As doses dos antidepressivos variaram dentro de variações estabelecidas como terapêuticas, e não houve relação entre dose do antidepressivo e potencialização pelo lítio. No caso dos tricíclicos, seus níveis plasmáticos não interferiram na intensidade da resposta à potencialização pelo lítio (Browne et al., 1990; Stein e Bernardt, 1993; Fava et al., 2002). Também observou-se que o lítio não alterou os níveis plasmáticos dos antidepressivos (De Montigny et al., 1983; Browne et al. 1990; Joffe et al., 1993; Baumann et al., 1996) (Tabela_1). No que diz respeito aos níveis plasmáticos do lítio, os estudos de De Montigny et al. (1983), Heninger et al. (1983), Cournoyer et al.

(1984), Shopf (1989), Rybakowisky et al. (1999), Bauer et al. (2003) e Fava et al. (2002) não verificaram relação entre resposta e níveis séricos terapêuticos, diferentemente do que foi evidenciado nos ensaios clínicos de Stein e Bernardt (1993) e Fava et al. (1994) e sugerido por Zusky et al.

(1988). Apesar da controvérsia, recomenda-se a utilização do lítio em níveis terapêuticos (Rouillon e Gorwood, 1998).

Quanto ao tempo de latência, embora haja relato de melhora significativa em apenas 48h após adição de lítio (De Montigny et al., 1983), observou-se que a maioria dos pacientes apresentou melhora após a primeira (Heninger et al., 1983; Stein e Bernardt, 1993; Joffe et al., 1993; Baumann et al., 1996), a segunda (Nierenberg et al., 2003) ou a sexta semana de potencialização (Katona et al., 1995). Portanto, tendo em vista essas variações no tempo de resposta, sugeriu-se o emprego do lítio por, no mínimo, três (Rouillon e Gorwood, 1998) a seis semanas (Katona et al., 1995). A duração do tratamento de manutenção com o lítio ainda não foi devidamente estudada. Boa resposta inicial a esse fármaco foi associada a melhor resultado terapêutico em longo prazo (Nierenberg et al., 1990). Recomendase o tratamento de manutenção pelo período mínimo de seis a 12 meses (Bschor et al., 2001; Bauer et al., 2003).

Tremor, náusea, poliúria e ganho de peso são eventos adversos no emprego do lítio e podem ocorrer durante o tratamento (Zusky et al., 1988; Rouillon e Gorwood, 1998). De uma maneira geral, não houve piora dos eventos adversos apresentados pelos pacientes quando ele foi acrescido ao tratamento antidepressivo (Baumann et al., 1996). Essa associação foi bem tolerada, mas recomendou-se o controle da função tireoidiana, devido ao risco de hipotireoidismo, e o controle dos níveis plasmáticos do lítio pelo risco de intoxicação (Sussman e Joffe, 1998).

Algumas limitações podem ser apontadas nos estudos de potencialização com o lítio. A maioria dos ensaios utilizou amostras pequenas (De Montigny et al., 1983; Heninger et al., 1983; Cournoyer et al., 1984; Kantor et al., 1986; Zusky et al., 1988; Schopf et al., 1989; Kramlinger e Post, 1989; Dinan e Barry, 1989; Browne et al., 1990, Stein e Bernardt, 1993; Baumann et al., 1996; Nierenberg et al., 2003), alguns incluíram pacientes que não fizeram uso do antidepressivo pelo período de tempo mínimo preconizado (Heninger et al., 1983; Montigny et al., 1981; De Montigny et al., 1983; Kantor et al., 1986), outros não foram controlados com placebo (Hoencamp et al., 1994; Fava et al., 1994 e 2002) e vários incluíram e analisaram em conjunto pacientes com história de episódio(s) de mania ou hipomania (Heninger et al., 1983; Dinan e Barry, 1989; Schopf et al., 1989; Hoencamp et al., 1994; Katona et al., 1995; Baumann et al., 1996; Stein e Bernardt, 1993).

Como a maioria dos estudos incluiu pequeno número de pacientes, foi realizada uma metanálise sobre o uso do lítio na potencialização de antidepressivos (Bauer e Dopfmer, 1999). Esse estudo incluiu dez ensaios duplo-cegos, envolvendo a potencialização de tricíclicos, IMAOs e ISRSs. Encontrou-se uma média de resposta ao lítio de 52%, com odds ratiode 3,31 em relação ao placebo.

Concluiu-se que o lítio é eficaz na potencialização de antidepressivos.

Também foram realizadas duas revisões sistemáticas sobre a potencialização de antidepressivos com o lítio (Stimpson et al., 2002; Bauer et al., 2003).

Stimpson et al. (2002) adotaram um crivo de seleção de artigos rigoroso e incluíram apenas dois ensaios envolvendo tricíclicos e IMAOs (Zusky et al., 1988; Joffe et al., 1993). Relataram que, embora encontrado um benefício estatisticamente significativo para o grupo do lítio, o intervalo de confiança (IC) foi muito amplo: de 2% a 49%. Consideraram que as evidências do uso do lítio na potencialização de antidepressivos foram fracas. Bauer et al. (2003), incluindo número maior de artigos em sua revisão, mesmo após apontarem as limitações metodológicas dos estudos, consideraram suficientes as evidências da eficácia do lítio e recomendaram seu uso como estratégia de primeira linha na potencialização de tricíclicos, de IMAOs e de ISRSs.

Em síntese, as evidências sugerem que o lítio é eficaz na potencialização de antidepressivos. Embora alguns estudos tenham avaliado os preditores de resposta terapêutica, os dados sobre a gravidade da depressão foram controversos e os sobre cronicidade, número de episódios prévios, presença de co-morbidades, história de bipolaridade, tempo de depressão e grau de resistência foram escassos. Algumas outras questões também permanecem sem resposta: mecanismo de ação do lítio, o tempo necessário para início da resposta, níveis plasmáticos eficazes do lítio, duração do tratamento, eficácia em determinados subtipos de depressão, quando optar por seu uso na DRT e a eficácia na potencialização de outros antidepressivos.

Hormônio tireoidiano A utilização do hormônio tireoidiano para a potencialização de antidepressivos no tratamento da DRT foi a segunda estratégia mais estudada. Os mecanismos de ação sugeridos foram a melhora na neurotransmissão noradrenérgica e os efeitos no eixo tireoidiano. Uma das ações no eixo tireoidiano seria a de correção da hipofunção tireoidiana em pacientes com hipotireoidismo subclínico. Outra seria a de que o emprego de L-triodotironina (T3) levaria a uma redução de tiroxina (T4). Baixos níveis de T4plasmático acarretam baixos níveis de T3cerebral, o que estaria relacionado a efeitos antidepressivos (Joffe e Singer, 1990; Joffe, 1998).

Foram avaliados seis estudos duplo-cegos que incluíram 243 pacientes (Tabela 2).

O uso do hormônio tireoidiano foi eficaz na potencialização de tricíclicos em 50% dos estudos revistos, sendo que em um deles (Joffe et al., 1993) a T3foi equivalente ao lítio e superior ao placebo (p= 0,02). A T3foi mais freqüentemente utilizada que a T4nos estudos de potencialização. Um ensaio verificou superioridade da T3sobre a T4(Joffe e Singer, 1990). Levantaram-se hipóteses para explicar esse resultado. A primeira relacionou-se com a menor meia-vida da T3(12h) em relação à T4 (uma semana). Como o ensaio durou apenas duas semanas, a T4 levaria um tempo maior até atingir o estado de equilíbrio necessário para se obterem efeitos potencializadores de antidepressivos. A segunda hipótese foi a de que os tricíclicos interfeririam na conversão de T4em T3. Essa hipótese não foi comprovada em ensaios. A terceira foi a de que T3e T4teriam diferentes mecanismos de ação, porém desconhecidos. Existe, ainda, a hipótese de que T3e T4atuariam de maneira antagônica sobre os níveis de hormônio tireoidiano no cérebro, levando a diferentes efeitos no humor ' a T3 exógena levaria a uma redução da T4plasmática, que está diretamente relacionada à determinação dos níveis de T3no cérebro. Níveis menores de T3no cérebro estiveram relacionados a efeitos antidepressivos. Assim a T3administrada por via exógena estaria relacionada a efeitos antidepressivos e a T4, não (Joffe e Singer, 1990).

Com exceção da gravidade da depressão, outros fatores preditores de resposta ao emprego de T3na potencialização de antidepressivos não foram estudados. Ainda assim, a relação entre gravidade da depressão e potencialização com T3até o momento não foi esclarecida. Tal aspecto foi abordado em apenas um estudo sobre preditores de resposta ao hormônio tireoidiano, que não encontrou diferenças entre respondedores e não-respondedores (Joffe et al., 1993). Em relação à possibilidade de interação medicamentosa, os níveis séricos dos antidepressivos tricíclicos não foram alterados pelo uso do hormônio tireoidiano (Goodwin et al., 1982; Joffe et al., 1993). A dose do hormônio utilizada foi entre 25 e 50µg/dia e não houve evidência de superioridade entre elas (Goodwin et al., 1982). No entanto, foi preconizada a dose de 25µg/dia, que seria mais segura quanto aos riscos de alterações na função tireoidiana (Joffe, 1998).

A resposta à potencialização de antidepressivos com o hormônio tireoidiano ocorreu até a terceira semana (Sussman e Joffe, 1998). Seu tempo de uso ainda não foi devidamente estudado (Aronson et al., 1996). Entretanto recomenda-se manter o hormônio tireoidiano enquanto o paciente estiver em uso de antidepressivos (Joffe, 1998).

No que diz respeito à segurança, o hormônio tireoidiano foi bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns foram nervosismo e insônia (Fava, 2000). Dado o risco de hipertireoidismo, recomendou-se a monitoração da função tireoidiana antes e após o uso do hormônio (Joffe, 1998).

Como os estudos com antidepressivos tricíclicos incluíram número pequeno de pacientes nos grupos de uso hormônio tireoidiano (Goodwin et al., 1982; Joffe e Singer, 1990; Joffe et al., 1993), foi realizada uma metanálise (Aronson et al., 1996), que demonstrou a superioridade da T3em relação ao placebo (p= 0,02). Apenas um estudo avaliou a potencialização de ISRS, no caso a paroxetina, apresentando resultado negativo (Fliers, 2003). Assim, ficou evidenciada a eficácia do hormônio tireoidiano apenas na potencialização de tricíclicos.As maiores limitações observadas nos estudos duplo-cegos sobre a eficácia do uso do hormônio tireoidiano como potencializador de antidepressivos foram o número reduzido de ensaios, a utilização de amostras pequenas (Steiner et al., 1978; Goodwin et al., 1982; Gitlin et al., 1987; Joffe et al., 1993), a inclusão de pacientes bipolares (Steiner et al., 1978; Goodwin et al., 1982) e a curta duração do ensaio (Joffe et al., 1993).

Concluindo, o hormônio tireoidiano foi considerado eficaz na potencialização de antidepressivos tricíclicos. Apesar de bem tolerado, seguro e eficaz, seu tempo de uso, seus preditores de resposta terapêutica e a sua associação a antidepressivos de nova geração ainda não foram adequadamente estudados.

Buspirona A buspirona é uma droga agonista parcial de receptores serotonérgicos, com fracas propriedades ansiolíticas. Em relatos de casos (Bakish, 1991) e em estudos abertos não-controlados (Jacobsen, 1991; Joffe e Schuller, 1993; Fisher et al., 1998; Dimitriou e Dimitriou, 1998) observou-se que a buspirona aumentou os efeitos antidepressivos dos ISRSs. Além desses relatos de casos e estudos abertos, foram realizados dois estudos duplo-cegos, randomizados e controlados com placebo, e um comparativo, não-controlado com placebo, avaliando a buspirona e a bupropiona como potencializadores de ISRS. O primeiro estudo duplo-cego, randomizado e controlado com placebo (Landén et al., 1998) durou quatro semanas e envolveu 117 pacientes de doze centros da Suécia e um da Noruega, incluindo 102 pacientes unipolares e bipolares, resistentes a quatro semanas de 30mg de paroxetina ou 40mg de citalopram. Cinqüenta e um por cento dos pacientes que utilizaram buspirona e 47% dos pacientes do grupo placebo melhoraram com o tratamento. Não houve diferença significativa entre esses grupos. Entretanto, em follow-upaberto de duas semanas, 69,5% dos pacientes responderam à associação ISRS + buspirona. O segundo estudo duplo-cego, randomizado e controlado com placebo, realizado em três centros na Finlândia (Appelberg et al., 2001), avaliou durante seis semanas 102 pacientes deprimidos unipolares que eram resistentes a seis semanas de fluoxetina 30mg ou citalopram 40mg. Na primeira semana o grupo em uso da buspirona obteve melhora significativa em relação ao placebo, diferença que não foi mantida ao longo das seis semanas do estudo. Assim, embora não tenha sido encontrada diferença significativa com relação ao placebo, foi observada aceleração na resposta ao tratamento em pacientes resistentes à fluoxetina e ao citalopram. O estudo duplo-cego, randomizado e não-controlado com placebo sobre o uso da buspirona e da bupropiona como potencializador de ISRSs avaliou 286 pacientes resistentes a 11,9 semanas de citalopram numa dose média de 55mg e não encontrou redução significativa dos sintomas depressivos na avaliação pela Escala de Depressão de Hamilton (HDRS) (1960).

Arelação entre gravidade da depressão e eficácia do emprego da buspirona na potencialização de antidepressivos foi avaliada em apenas um estudo. Nesse trabalho os autores observaram que os pacientes com pontuação inicial mais elevada na escala de depressão de Montgomery eAsberg (MADRS) (1979) tenderam a uma maior redução da pontuação final nessa mesma escala. Isso indicou que a buspirona poderia ser mais útil como opção de tratamento de pacientes graves, resistentes a ISRSs (Appelberg et al., 2001). Não foram estudados outros preditores de resposta terapêutica, como cronicidade da depressão, número de episódios prévios, presença de co-morbidades psiquiátricas, história de bipolaridade, tempo de depressão, grau de resistência, tempo de latência para a resposta e tempo de tratamento da buspirona na potencialização de antidepressivos.

Landén et al. (1998) observaram aumento nos níveis plasmáticos de citalopram e paroxetina tanto nos pacientes em uso da buspirona quanto naqueles em uso do placebo. O aumento foi atribuído à possibilidade de maior adesão ao tratamento antidepressivo pelos pacientes incluídos no estudo ou, no caso da associação buspirona/antidepressivo, à interação farmacocinética.

Nos estudos duplo-cegos, as doses de buspirona variaram de 20 a 60mg. Os efeitos colaterais mais comuns foram sedação, cefaléia e sudorese, e nenhum foi considerado grave. Foram relatados dois casos de síndrome serotonérgica. Num deles o paciente estava utilizando buspirona e citalopram (Spigset e Adielsson, 1997) e no outro, buspirona e fluvoxamina (Baetz e Malcolm, 1995). O mesmo paciente em uso da associação buspirona/citalopram desenvolveu hiponatremia (Spigset e Adielsson, 1997). Houve relato de um paciente que entrou em mania, achado que corroborou a hipótese de ação antidepressiva da buspirona (Sussman e Jaffe, 1998). Apesar dos eventos adversos, a associação de buspirona a antidepressivos ISRS foi bem tolerada (Jacobsen, 1991; Fisher et al., 1998; Landén et al., 1998; Appelberg et al., 2001). No entanto, recomenda-se cautela na associação de buspirona a antidepressivos que inibem a enzima 3A3/4 do sistema citocromo P450, como a nefazodona e a fluvoxamina (Rocha e Hara, 1998).

Os três estudos duplo-cegos controlados existentes não constataram sua eficácia na potencialização de antidepressivos. Pode-se concluir que a buspirona foi pouco estudada e que os estudos existentes não sugerem que ela possa ter papel mais relevante em DRT.

Pindolol O pindolol é um agente betabloqueador, agonista parcial e antagonista de receptores 5-HT1Asomatodendríticos. Esses receptores servem como inibidores de auto-receptores e reduzem a síntese e a liberação de serotonina no terminal nervoso. A administração aguda de ISRSs aumenta a concentração de serotonina na fenda sináptica e, ao mesmo tempo, ativa auto-receptores 5-HT1A inibitórios ( feedbacknegativo). O pindolol tem sido utilizado com o objetivo de potencializar antidepressivos com ação primária em receptores serotonérgicos. O mecanismo de ação proposto seria o de bloquear o feedbacknegativo e permitir maior liberação de serotonina.

Em ensaios abertos, observou-se que o pindolol induziu melhora dramática em pacientes resistentes a ISRSs e IMAOs (Artigas et al., 1994; Blier e Bergeron, 1998). Em estudos controlados, entretanto, a eficácia do pindolol não foi comprovada. Os resultados foram controversos (Tabela_3).

Os estudos duplo-cegos totalizaram 205 pacientes. Um dos ensaios avaliou o emprego do pindolol na potencialização da trazodona (Maes et al., 1996); três na potencialização de ISRS (Maes et al., 1999; Sokolski et al., 2004; Perry et al., 2004) e dois na potencialização de ISRS e tricíclicos (Moreno et al., 1997; Perez et al., 1999; Perry et al., 2004). Em três estudos (Maes et al., 1996; Maes et al., 1999; Sokolski et al., 2004) foi encontrada diferença significativa entre associação de pindolol a antidepressivos versusplacebo, e em três (Moreno et al., 1997; Perez et al., 1999; Perry et al., 2004) não foi evidenciada tal diferença. Como não existem estudos comparando diretamente a eficácia do pindolol em potencializar diferentes classes de antidepressivos, não é possível afirmar se há diferença na potencialização das diversas classes (Tabela_3).

Os preditores de resposta não foram avaliados em estudos específicos. Apenas um ensaio sobre a eficácia do pindolol na potencialização de antidepressivos abordou tempo de depressão, número de episódios prévios, duração do episódio depressivo atual e fatores sociodemográficos. Porém, o estudo não encontrou influência dos mesmos na resposta à potencialização de antidepressivos com o pindolol (Maes et al., 1996). Não foram estudados cronicidade, presença de co- morbidade e grau de refratariedade.

Adose de pindolol utilizada nos estudos foi 2,5mg, três vezes ao dia. Em alguns dos ensaios duplo-cegos observou-se celeração na resposta aos ISRSs na primeira e na segunda semana (Moreno et al., 1997; Perez et al., 1999; Maes et al., 1999). A duração do tratamento não foi estudada.

Os eventos adversos mais comumente observados foram náusea, tonteira, sedação, hipotensão e bradicardia. Esses efeitos não foram graves e a potencialização de antidepressivos com o pindolol foi bem tolerada. Entretanto recomenda-se cautela na prescrição desse fármaco em pacientes asmáticos, alérgicos graves e portadores de problemas na condução cardíaca. O seu uso em diabéticos é uma contra-indicação relativa, devido à possibilidade de mascaramento de sintomas de hipoglicemia (Blier e Bergeron, 1998).

As principais falhas encontradas nos estudos duplo-cegos sobre o uso do pindolol na potencialização de antidepressivos foram o uso de amostras pequenas (Maes et al., 1996; Moreno et al., 1997; Maes et al., 1999; Sokolski et al., 2004) e a não-explicitação sobre inclusão ou não de pacientes com história de bipolaridade (Maes et al., 1996; Maes et al., 1999; Sokolski et al., 2004).

Foi realizada metanálise sobre o emprego do pindolol na potencialização de antidepressivos (Stimpson et al., 2002), incluindo três estudos duplo-cegos (Maes et al., 1996; Moreno et al., 1997; Perez et al., 1999). Nesse trabalho o pindolol não se mostrou eficaz.

Pode-se concluir que os estudos duplo-cegos sobre a potencialização com o pindolol são escassos e os resultados são controversos, impedindo conclusões definitivas sobre sua eficácia.

Carbamazepina O mecanismo de ação da carbamazepina foi relacionado com redução do influxo de sódio, facilitação do efluxo do potássio, NS: não-significativo; UP: depressão unipolar; NE: não-especificado. inibição dos canais de cálcio e subseqüente redução da liberação de aminoácidos excitatórios. Após sua administração crônica, ela demonstrou efeitos noradrenérgicos, dopaminérgicos e moduladores do sistema GABAérgico, que aumentaram os níveis de GABA no cérebro e no liquor.

No entanto, não se sabe como a carbamazepina atuaria nos transtornos do humor (Post et al., 1998).

Em DRT existe um estudo duplo-cego, comparativo, nãocontrolado com placebo sobre o uso da carbamazepina e do lítio na potencialização de antidepressivos (Rybakowski et al., 1999). Nesse ensaio foram avaliados durante quatro semanas 59 pacientes deprimidos uni e bipolares (28 pacientes utilizaram a carbamazepina e 31 lítio). Houve resposta terapêutica em 50% dos pacientes em uso da carbamazepina, e sua eficácia foi equiparada à do lítio.

Quanto à gravidade da doença, observou-se que os respondedores à carbamazepina apresentaram um grau de depressão mais brando em comparação aos não- respondedores. Não foram estudados outros preditores de resposta terapêutica como cronicidade, número de episódios depressivos prévios, duração do episódio atual, presença de co-morbidade e grau de refratariedade. A dose de carbamazepina utilizada variou de 400 a 800mg. Houve boa tolerabilidade, mas deve-se estar atento aos riscos de interações medicamentosas (Dietrich e Emrich, 1998).

Concluindo, a carbamazepina foi muito pouco estudada em DRT, de modo que sua eficácia e sua segurança na potencialização de antidepressivos ainda não foram esclarecidas.

Lamotrigina O mecanismo de ação da lamotrigina ainda não foi total-mente elucidado. Propôs- se que ela estabiliza membranas neuronais e, conseqüentemente, modula a liberação pré-sináptica de aminoácidos excitatórios, particularmente glutamato.

Estudos com lamotrigina demonstraram sua eficácia nos transtornos bipolares, e foram observados particularmente efeitos antidepressivos (Calabrese et al., 1998; Calabrese et al., 1999; Fava, 2000, Bowden et al., 2003). Na potencialização de antidepressivos esse anticonvulsivante foi estudado em um relato de caso (Maltese, 1999), dois ensaios retrospectivos (Barbee e Jamhour, 2002; Rocha e Hara, 2003) e um estudo duplo-cego de potencialização de antidepressivos em pacientes com DRT unipolar (Barbosa et al., 2003). Nesse estudo o emprego da lamotrigina na potencialização de antidepressivos foi eficaz em 52% dos pacientes. Não foi evidenciada eficácia da lamotrigina na potencialização da fluoxetina quando se utilizou a avaliação pelo critério principal (escalas HDRS e MADRS). Entretanto a lamotrigina foi estatisticamente superior ao placebo em critérios secundários de eficácia (Impressão Clinica Global [CGI]). Segundo os autores, a existência de bipolaridade não influenciou os resultados do tratamento, e a cronicidade da depressão não foi avaliada (Barbosa et al., 2003).

Embora tenha sido demonstrada superioridade terapêutica da dose de 200mg da lamotrigina (Calabrese et al., 1999), a dose empregada nesse ensaio foi 100mg.

Houve relato de dois casos de leucopenia (Normann et al., 2003) e um de hipomania (Barbosa et al., 2003). Recomenda-se atenção quanto aos riscos de síndrome de Stevens-Johnson (pode ocorrer em 0,1% a 0,3% dos casos) e interação medicamentosa. O valproato reduz em 50% o clearanceda lamotrigina, aumentando sua meia-vida de eliminação. Há relato de dois casos de interação da lamotrigina com sertralina em que ocorreu elevação dos níveis séricos da lamotrigina e neurotoxicidade (Jefferson, 2005). Recomenda-se, ainda, que ao iniciar o uso da lamotrigina seja feito o aumento gradual da dose, para reduzir a probabilidade de rashcutâneo (Jefferson, 2005). Apesar dos eventos mencionados, a lamotrigina foi bem tolerada pela maioria dos pacientes (Barbosa et al., 2003). Algumas limitações poderiam explicar o resultado negativo desse estudo: amostra pequena (23 pacientes), heterogênea (unipolares e bipolares II) e dose máxima de lamotrigina de 100mg.

Assim, conclui-se que a utilidade da lamotrigina na potencialização de antidepressivos em pacientes com DRT ainda não foi adequadamente estudada. Há evidência menor de eficácia quando considerado critério secundário de avaliação.

Olanzapina e outros antipsicóticos atípicos O tratamento da DRT com associação de antipsicóticos típicos já foi estudado.

Houve achados promissores, mas de uso limitado devido ao risco de discinesia tardia (Nelson, 2003). Com a introdução dos antipsicóticos atípicos, retornou o interesse em avaliar o uso dos antipsicóticos no tratamento de pacientes com DRT. A primeira publicação, de Ostroff e Nelson (1999), que sugeriu uma possível utilidade da risperidona como agente potencializador de antidepressivos, baseou-se na idéia de que a adição de um antagonista de receptores 5-HT2A poderia aumentar o efeito de ISRS. Sendo o receptor 5-HT2A excitatório, que age em oposição aos receptores 5-HT1A pós-sinápticos, o seu antagonismo poderia facilitar a ação da serotonina nos receptores 5-HT1A.

Existem relatos de casos sobre o emprego da risperidona (Tani et al., 2004; Stoll e Haura, 2000; Ostroff e Nelson, 1999) como potencializador; quatro estudos abertos avaliaram a ziprasidona (Papakostas et al., 2004; Papakostas et al., 2005 [abstract]; Simon e Nemeroff, 2005 [abstract]); um estudo aberto avaliou a olanzapina (Corya et al., 2003). Realizaram-se cinco estudos duplo- cegos, com um total de 1.530 pacientes, em relação à olanzapina como agente de potencialização de antidepressivos (Tabela_4).

Em dois estudos o emprego da olanzapina associada à fluoxetina foi superior ao emprego da fluoxetina ou da olanzapina em monoterapia (Shelton et al., 2001; Corya et al., 2006). Outros não observaram essa diferença (Dubé et al., 2002a; Dubé et al., 2002b; Shelton et al., 2005). Observou-se, porém, que os pacientes em uso da combinação fluoxetina/olanzapina obtiveram maior rapidez de resposta nas primeiras semanas de tratamento (Shelton et al., 2001; Shelton et al., 2005).

Fatores como gravidade da depressão, cronicidade, tratamento prévio, presença de transtornos psiquiátricos concomitantes, história de bipolaridade e grau de resistência não foram analisados nos estudos duplo-cegos.

Adose de olanzapina utilizada variou de 5 a 20mg. Os eventos adversos mais observados foram aumento do apetite, ganho de peso, sonolência, astenia, cefaléia, tremores, ataxia, nervosismo, insônia e náusea. Com relação ao aumento de apetite e ganho de peso, a combinação olanzapina/fluoxetina foi equiparada à monoterapia com olanzapina e superior às com fluoxetina e nortriptilina (Shelton, 2001; Shelton et al., 2005). Foi relatado um caso de síndrome serotonérgica após associação de fluoxetina e olanzapina (Chopra e Schweitzer, 2003). Em geral, a combinação de olanzapina com ISRSs foi bem tolerada. Na prescrição de olanzapina são recomendados cuidados para prevenir o ganho de peso e o desenvolvimento de síndrome metabólica (Nasrallah e Newcomer, 2004).

As maiores limitações encontradas para o uso de antipsicóticos na potencialização de antidepressivos foram o pequeno número de ensaios, a existência de ensaios duplo-cegos apenas com a olanzapina e a não-informação sobre a inclusão ou não de pacientes bipolares (Dubé et al., 2002a, Dubé et al., 2002b).

Dois estudos foram favoráveis ao uso da olanzapina, entre-tanto três grandes ensaios não evidenciaram sua superioridade em relação ao placebo. Assim, a eficácia da olanzapina como potencializador de fluoxetina em DRT não está estabelecida. Quanto aos outros antipsicóticos atípicos, ensaios duplo-cegos são necessários para que se chegue a alguma conclusão.

Discussão Os dois potencializadores de antidepressivos mais estudados ' o lítio e, em menor escala, o hormônio tireoidiano ' tiveram sua eficácia estabelecida.Aolanzapina foi razoavelmente estudada, mas não foi comprovada a sua eficácia na potencialização de antidepressivos em pacientes com DRT unipolar. A buspirona também foi pouco estudada, e os estudos existentes não sugerem que possa ter papel relevante em DRT. Os estudos duplo-cegos sobre o pindolol como potencializador de antidepressivos são escassos e os resultados, controversos, não permitindo concluir sobre sua eficácia na DRT. A carbamazepina foi muito pouco estudada em DRT. A lamotrigina ainda não foi adequadamente avaliada na potencialização de antidepressivos em pacientes com DRT, e no estudo controlado existente observou-se evidência menor de eficácia derivada da análise de critério secundário de avaliação de eficácia.

O lítio foi o preditor de resposta terapêutica mais estudado, embora ainda existam controvérsias quanto a interferência da gravidade da depressão, cronicidade, número de episódios prévios, presença de co-morbidades, história de bipolaridade, tempo de depressão e grau de resistência nos efeitos terapêuticos.Além disso, seu mecanismo de ação, o tempo necessário para início da resposta, a possibilidade de relação entre resposta e doses dos antidepressivos, a determinação de seus níveis plasmáticos eficazes, a duração do tratamento, a eficácia em determinados subtipos de depressão, quando optar por seu uso na DRT, e a eficácia na potencialização de outros antidepressivos permanecem sem resposta. A buspirona, o pindolol, a carbamazepina, a lamotrigina e a olanzapina não foram estudados adequadamente a esse respeito.

As doses recomendadas são as doses terapêuticas usuais para o lítio; 25µg para o hormônio tireoidiano; 20 a 30mg para a buspirona; 2,5mg três vezes ao dia para o pindolol; e 200mg para a lamotrigina. A dose de carbamazepina utilizada no único estudo controlado de potencialização variou de 400 a 800mg; a de olanzapina, de 5 a 20mg nos diversos ensaios clínicos.

A tolerabilidade e a segurança das estratégias estudadas foram avaliadas. O emprego de lítio ou do hormônio tireoidiano requer monitoração da função tireoidiana; no caso da buspirona, devem-se ponderar os riscos de síndrome serotonérgica e interação com antidepressivos que inibem a enzima 3A3/4 do sistema citocromo P450. O pindolol exige cautela na prescrição para pacientes asmáticos, alérgicos graves, portadores de problemas na condução cardíaca e diabéticos. A carbamazepina requer atenção ao risco de interações medicamentosas. A lamotrigina exige titulação cautelosa da dose devido ao risco de síndrome de Stevens-Johnson; exige também atenção ao risco de interação com o valproato.Aolanzapina está associada a ganho de peso e desenvolvimento de síndrome metabólica, demanda orientação nutricional e recomendação de atividade física.