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Vitamina D e asma brônquica

INTRODUÇÃO A vitamina D é um nutriente vital e não existe de forma abundante nos alimentos consumidos, sendo as suas fontes alimentares restritas, tais como alguns peixes oleosos (salmão, cavala, sardinha), alguns óleos de peixe (óleo de fígado de bacalhau), gema de ovo e vísceras como o fígado. Habitualmente, a maior quantidade de vitamina D ingerida provém de alimentos com adição deste componente (leite, alguns cereais, sumo de laranja, alguns iogurtes, margarina, etc.) e suplementos vitamínicos.

A necessidade alimentar desta vitamina é escassa devido à capacidade fotossintética da pele humana através da irradiação solar UV-B. A molécula 7- dehidrocolesterol (provitamina D3) está distribuída na pele e após exposição solar converte -se em previtamina D3, que após isomerização térmica se transforma em vitamina D3. Esta molécula sofre hidroxilação no fígado passando a 25 -hidroxivitamina D3 (25[OH]D3), a qual sofre nova hidroxilação no rim para a sua forma biologicamente activa: a 1,25'dihidroxivitamina D3 (1,25 [OH]2D3)1,2 (Figura 1). A 25 -hidroxivitamina D é o principal metabolito circulante da Vitamina D, refl ectindo o aporte pela síntese cutânea e ingestão alimentar, sendo o seu valor a medida de referência do nível sérico desta vitamina no organismo. Os factores determinantes deste nível são: a exposição ao sol e o tempo passado no exterior,a dieta e uso de suplementos, a latitude, a estação do ano, a idade, a coloração da pele, a sua capacidade de síntese relacionada com a idade e a sua cobertura (roupa, protector solar). De um modo geral, os níveis de vitamina D desejados ou sufi cientes situam-se entre 30 a 40 ng/ml (75 a 100 nmol/l); insufi cientes se estão entre 21 a 29 ng/ml (51 a 74 nmol/l) e defi cientes quando inferiores a 20 ng/ml (50 nmol/l). Os níveis ideais são ainda desconhecidos, sugerindo-se valores superiores a 40 ng/ml (100 nmol/l). A intoxicação por vitamina D habitualmente não ocorre, até concentrações de 150 ng/ml (375 nmol/l) e a irradiação solar UV-B excessiva não causa intoxicação vitamínica porque a vitamina D3 excedente e a previtamina D3 são fotolizadas em fotoprodutos biologicamente inactivos. Assume-se que as crianças têm uma necessidade desta vitamina igual aos adultos, embora haja escassez de estudos comparativos1,2.

Durante a última década, realizaram-se grandes progressos no estudo da vitamina D, que ultrapassaram largamente o conceito primário da sua importância na prevenção do raquitismo nas crianças, com escassa relevância fisiológica nos adultos. Contudo, a deficiência de vitamina D além do raquitismo infantil, precipita e exacerba a osteopenia, a osteoporose, as fracturas nos adultos e causa osteomalacia1. Ultimamente, um crescente número de estudos tem atribuído efeitos imunológicos à vitamina D, conferindo-lhe um possível papel na prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, hipertensão, neoplasias e doenças infecciosas1-4.

Nos últimos anos, estudos epidemiológicos têm revelado a existência de deficiência de vitamina D, documentada em várias populações por todo o mundo, incluindo crianças1,5, apesar da sua adição aos alimentos (nos países ocidentais), da existência de suplementos vitamínicos e em áreas geográficas com maior exposição solar. Nos Estados Unidos, a deficiência de vitamina D tem sido reportada em cerca de 36% dos adultos jovens saudáveis, em até 57% dos doentes internados e em percentagens ainda superiores na Europa1. Nos Estados Unidos outros estudos têm demonstrado que esta deficiência está a aumentar, mais nas populações do Norte1,6, atribuindo-se a alterações, nas últimas décadas, nos hábitos alimentares e no estilo de vida ocidental, com alteração da realização de actividades no exterior para actividades decorridas durante mais tempo no interior dos edifícios. Estima-se que a população dos Estados Unidos passa, em média, 93% do seu tempo dentro de casa7.

Neste contexto tem emergido um crescente número de estudos acerca dos efeitos adversos da deficiência de vitamina D e a sua associação a várias patologias, nomeadamente a asma brônquica. A asma e as doenças alérgicas constituem um importante problema de saúde pública, uma vez que a alergia respiratória continua a ser a doença crónica mais comum da infância e uma das principais causas de morbilidade nas crianças, cuja prevalência predomina no Ocidente e em países industrializados. Pensa-se que a deficiência de vitamina D talvez possa explicar uma parte deste padrão8,9. Estudos sugerem que a suplementação de vitamina D a doentes asmáticos, com concentrações reduzidas desta vitamina, pode prevenir o desenvolvimento de asma, reduzir o risco e as consequências da doença e melhorar a resposta aos corticosteróides9. Actualmente existem poucos estudos com avaliação directa do papel da vitamina D na asma, mas existem cada vez mais estudos que relacionam indirectamente esta vitamina com mecanismos da doença.

GENÉTICA As primeiras evidências, implicando a intervenção da vitamina D na asma, provieram de estudos de análise de eventuais associações entre genética e asma em humanos.

Os primeiros estudos evidenciaram uma associação significativa entre polimorfismos no gene receptor da vitamina D e asma10,11. Estudos posteriores não encontraram esta associação significativa, embora tivessem incluído menos participantes12,13. Mais recentemente, Wjst et al.Verificaram que variações genéticas em outros genes, além do gene receptor da vitamina D, envolvidos nas vias de metabolização e sinalização da vitamina D apareciam mais frequentemente em crianças asmáticas14.

Estudos em ratos mostraram que se o receptor da vitamina D não está presente, o rato não desenvolve asma experimental15 e que a expressão deste receptor é necessária para a indução de inflamação pulmonar16. Alguns estudos realizados em tecidos humanos, com a utilização de técnicas reverse transcription polymerase chain reaction(RT-PCR) e western blot,verificaram que o receptor da vitamina D está presente nas células do músculo liso brônquico e que a expressão de vários genes é regulada nestas células após estimulação da vitamina D, incluindo genes previamente implicados na predisposição para a patogénese da asma17. Da análise dos dados recolhidos é possível elaborar diferentes cenários biológicos pelos quais o receptor da vitamina D se pode associar à asma, incluindo a contracção do músculo liso, inflamação, regulação de corticosteroides e prostaglandinas. Análises mais detalhadas sugerem uma rede de regulação génica com importância funcional para a circulação, crescimento, proliferação e morte celulares, fenómenos que intervêm na remodelação das vias aéreas que ocorre em alguns asmáticos. Assim, a intervenção genética da vitamina D na asma é provavelmente complexa, sendo necessários mais estudos para clarificar.

INFECÇÕES O papel das infecções no desenvolvimento da asma continua a ser debatido. Foi aventada a hipótese de que a diminuição do agregado familiar, condicionando uma menor exposição a infecções e produtos microbianos, tenha conduzido a um aumento da asma e alergias18. No entanto, os vírus respiratórios são potentes desencadeantes de exacerbações de asma e as infecções respiratórias virais na primeira infância foram associadas ao desenvolvimento de asma19. Parece que os asmáticos não possuem um risco maior de desenvolver infecções, mas possuem um risco maior de apresentar sintomas mais graves com estas infecções20.

Provavelmente, factores do hospedeiro determinam quem desenvolve asma como consequência de infecções virais e o nível sérico de vitamina D é um dos factores que pode mediar este risco.

Maiores níveis de vitamina D estão provavelmente associados a um menor risco de exacerbações graves através de múltiplos mecanismos. Sabe-se que a vitamina D induz a produção de proteínas antimicrobianas, como a catelicidina,que possui efeitos bacterianos e antivirais, e a defensina ß-4, conferindo uma melhor resposta às infecções respiratórias21,22.

Demonstrou-se que a indução destas proteínas ocorre no epitélio das vias aéreas. Além disso, a vitamina D pode modular a resposta inflamatória às infecções virais, uma vez que as células epiteliais das vias aéreas expostas à vitamina D produzem menos citocinas inflamatórias do que as células não expostas quando infectadas com vírus23.

Brehm et al.estudaram a relação entre os níveis séricos de vitamina D e exacerbações graves de asma, em crianças, num ensaio clínico prospectivo, multicêntrico, randomizado, em dupla ocultação e controlado com placebo, o Childhood Asthma Management Program(CAMP). No total, 1041 crianças com asma persistente ligeira a moderada no momento da admissão foram randomizadas para receberem tratamento inalatório com budesonido, nedocromil ou placebo, e ß- agonista quando necessário. De entre o total de participantes, 1024 crianças realizaram o doseamento de 25 -hidroxivitamina D3 no momento de inclusão no estudo. Os participantes foram acompanhados por um período médio de 4,3 anos, no qual se avaliou a probabilidade de hospitalização ou recurso ao serviço de urgência por exacerbação grave de asma. Como resultado, verificaram que 35% dos participantes apresentavam insuficiência de vitamina D (nível ≤30 ng/ml) e esta insuficiência associou-se a maior probabilidade de hospitalização ou recurso ao serviço de urgência.

Contudo, o estudo não revela a via pela qual este resultado é obtido, uma vez que não foram realizadas medições seriadas dos níveis de vitamina D ao longo do tempo para verificar a sua importância no resultado obtido. Embora níveis mais elevados de vitamina D possam não prevenir a ocorrência de infecções nem o número de exacerbações, podem permitir melhorar o controlo destas infecções e diminuir as respostas inflamatórias, resultando em doença menos grave e menos sequelas das infecções virais, assim como no reforço da resposta à terapêutica com corticosteróides inalados21.

Num ensaio clínico realizado com crianças japonesas em idade escolar, a suplementação diária de vitamina D3 oral com 1200 UI, durante 4 meses, reduziu a incidência de Influenza Acomparada com placebo24. Num outro ensaio clínico, a suplementação de vitamina D mostrou diminuir a incidência de infecções respiratórias em 208 mulheres negras25. No Third National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES III) verificou-se um maior risco de infecção do trato respiratório superior naqueles indivíduos com níveis de 25 (OH)D3 <10 ng/ml comparativamente àqueles com níveis ≥30 ng/ml e esta associação foi mais forte entre os indivíduos asmáticos26.

EFEITOS NO SISTEMA IMUNE Receptores e enzimas metabólicas da vitamina D foram identificados em células do sistema imunitário, nomeadamente células T27, células B activadas28 e células dendríticas29.

Em modelos de murino, a vitamina D pode induzir alteração do equilíbrio entre as citocinas Th1 e Th2 com desvio para Th230. Em várias experiências, após tratamento com 1,25 (OH)2D3 observou-se diminuição da secreção de interleucina (IL) -2 e interferão gama (IFN -γ) (Th1) e aumento de IL -4 (Th2)30,31.

Verifica -se que a vitamina D pode apresentar um duplo efeito, quer no reforço, quer na supressão da resposta alérgica Th2 em modelos de murino30. Num modelo de murino in vivocom asma Th2 dependente, a vitamina D demonstrou efeitos intensos na regulação das respostas inflamatórias e reduziu a produção de IL- 4 no lavado broncoalveolar32. A integração destes efeitos distintos parece relacionar-se com o timinge cronicidade da administração de vitamina D em relação à sensibilização. Ratos que foram expostos a radiação UV -B, previamente à sensibilização intraperitoneal, revelaram menor reactividade e respostas celulares das vias aéreas aos alergénios33. Em células humanas, a vitamina D tem a capacidade de inibir as respostas Th1 e Th234. Além dos efeitos nas respostas Th1 e Th2, a vitamina D promove a indução das células T reguladoras21,35, conduzindo à expressão de citocinas potencialmente inibitórias, como a IL -10 (potente citocina anti-inflamatória das células epiteliais das vias aéreas) e o factor de transformação do crescimento beta (TGF -ß), assim como à capacidade de inibir a activação antigénio específico da célula T21,36. Estes efeitos da vitamina D no sistema imunitário fundamentam o seu papel regulador e parecem decorrer de um modelo intracelular organizado com vias de sinalização com linfócitos e células apresentadoras de antigénio, em que a IL -10 e o TGF -ß são os intervenientes mais importantes37.

Directamente relevante para a asma é um outro mecanismo proposto em que a vitamina D parece possuir um papel terapêutico na resistência aos corticosteróides, aumentando a resposta a estes fármacos através da indução de IL -10. Este facto é suportado por um estudo onde se recolheram células T CD4+ do sangue periférico de doentes asmáticos sensíveis e de doentes asmáticos resistentes aos corticosteróides e foi administrada vitamina D. A secreção de IL -10 a partir das células T reguladoras possibilitou a reversão da resistência aos corticosteróides, aumentando a sua resposta terapêutica38.

Configura-se um potencial papel terapêutico da vitamina D na asma, em particular na asma resistente aos corticosteróides.

Um estudo subsequente demonstrou que a vitamina D combinada com a fluticasona modula a secreção de quimiocinas pró-inflamatórias no músculo liso das vias aéreas, demonstrando-se o efeito anti -inflamatório directo da vitamina D nas células musculares lisas humanas das vias aéreas39.

Um papel adicional proposto à vitamina D na asma alérgica parece ser a potenciação dos efeitos da imunoterapia alergénica. Num modelo animal de asma alérgica, a co-administração de vitamina D e imunoterapia específica inibiu significativamente a hiperreactividade brônquica, quando a imunoterapia isolada não o conseguiu e potenciou a redução de níveis de IgE específica, eosinofilia das vias aéreas e citocinas Th240.

EFEITOS NO DESENVOLVIMENTO E FUNÇÃO DO PULMÃO O desenvolvimento pulmonar inicia-se in uteroe continua através dos primeiros anos de vida. Durante a maturação pulmonar fetal, o epitélio alveolar sofre profundas modificações que compreendem a diferenciação de pneumócitos tipo II, o desaparecimento do glicogénio e a síntese de surfactante, preparando deste modo o epitélio pulmonar para as trocas gasosas após o nascimento. Estudos em pulmão fetal de rato identificaram os pneumócitos tipo II como alvo da acção da 1,25(OH)2D3 e demonstraram a importância da vitamina D na maturação pulmonar e produção de surfactante41,42. A produção de surfactante já foi também confirmada em humanos43. Além destes efeitos, a vitamina D também parece apresentar efeitos no crescimento e desenvolvimento pulmonares. Um estudo em ratos com 50 dias de vida, nascidos de mães privadas de vitamina D na dieta revelou significativa diminuição da compliance pulmonar, comparativamente a ratos nascidos de mães cuja dieta foi suplementada com vitamina D, sugerindo que as perturbações no desenvolvimento pulmonar ocorreram nos ratos com deficiência de vitamina D44. Existem evidências em humanos desta interferência no desenvolvimento pulmonar e em idade gestacional tão precoce como as 14 semanas45.

Num estudo realizado nos Estados Unidos foi verificada uma associação entre os níveis séricos de vitamina D e a função pulmonar em adultos da população geral, pois os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D relacionaram-se positivamente com o volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) e a capacidade vital forçada (FVC)46. Em crianças, um estudo recente revelou que as concentrações séricas de 25 -hidroxivitamina D se correlacionavam positivamente com o FEV1 e a relação FEV1/FVC e inversamente com o uso de corticosteróides inalados, orais e a sua dose total47.

VITAMINA D E DESENVOLVIMENTO DE ASMA Atendendo aos efeitos reconhecidos à vitamina D no desenvolvimento do sistema imunitário e do pulmão é pertinente conjecturar que um adequado nível sérico de vitamina D possa prevenir o desenvolvimento de asma nas crianças. As grávidas e mães a amamentar, assim como os seus recém -nascidos têm um risco acrescido de deficiência de vitamina D. Num estudo de Lee et al.elaborado no Boston Medical Centerfoi documentado que, no período imediato pós-parto, 50% das mães e 65% dos seus recém-nascidos apresentavam deficiência de vitamina D, com níveis séricos abaixo de 30 nmol/l, apesar da maioria das mães estar a tomar vitaminas pré-natais. Demonstrou-se uma forte correlação positiva entre os níveis plasmáticos materno e do lactente, evidenciando que os níveis de vitamina D do filho são dependentes dos níveis de vitamina D maternos. Este aspecto é importante na prevenção primária da asma se considerarmos possíveis influências no período pré -natal. Além deste aspecto, pode representar também um importante factor de risco para o desenvolvimento de raquitismo nas crianças, sobretudo de raça negra48.

A deficiência de vitamina D in uteroe na primeira infância parece associar-se a um risco aumentado de asma. Em dois estudos realizados em grupos de pares mãe - filho, um em Boston por Camargo et al.com 1194 pares e outro em Aberdeen (Escócia) por Devereux et al.com 1212 pares demonstrou-se que a ingestão materna aumentada de vitamina D se associou a uma menor frequência de sibilância na primeira infância49,50. Outro estudo na Finlândia por Erkkola et al.com 1669 pares mãe-filho também corroborou que uma maior ingestão de vitamina D durante a gravidez se associou a um menor risco de asma nas crianças até aos 5 anos de idade. Adicionalmente, este estudo encontrou um efeito protector na rinite alérgica51. Contudo, paradoxalmente outros estudos têm obtido resultados diferentes, tal como Camargo et al.verificaram numa amostra de 922 crianças na Nova Zelândia, em que não houve associação entre as concentrações de 25-hidroxivitamina D do cordão umbilical e o início de asma até aos 5 anos de idade52. Em Inglaterra, Gale et al.dosearam os níveis circulantes de vitamina D em 596 grávidas e concluíram que níveis mais elevados de vitamina D durante a gravidez estavam associados a um aumento do risco de eczema até aos 9 meses e de asma até aos 9 anos de idade. Salienta-se, contudo, que não foi feito um ajustamento da análise para possíveis factores confusionais e que ocorreu uma grande redução da amostra inicial durante o seguimento clínico, com 74% de crianças examinadas aos nove meses e 30% aos 9 anos53.

Como a vitamina D demonstrou induzir células apresentadoras de antigénio tolerogénicas, como as células dendríticas, era importante investigar se o potencial efeito protector pré-natal da vitamina D na alergia é mediado através destes mecanismos. Um estudo de Rochat et al.colocou a hipótese de que a suplementação pré-natal de vitamina D poderia induzir células dendríticas tolerogénicas ao nascimento. Para esse efeito quantificaram os níveis de expressão génica de immunoglobulin-like transcripts(ILT) 3 e 4 (ILT3 e ILT4), através da medição do ARNm, em amostras de sangue do cordão de recém-nascidos, cujas mães fizeram suplementação de vitamina D. ILT3 e ILT4 são receptores inibidores regulados pelas células dendríticas tolerogénicas e são biomarcadores de activação destas células. A sua expressão resulta na inibição da activação do factor nuclear KB, um factor de transcrição principal para as respostas inflamatórias. As células dendríticas tolerogénicas promovem a formação de células T reguladoras e tornam as células T naïveanérgicas, sendo incapazes de responder. Os autores verificaram que a suplementação de vitamina D materna durante a gravidez resultou num aumento da expressão génica de ILT3 e ILT4, pelo que a vitamina D poderá promover o desenvolvimento de respostas imunes tolerantes54.

IMPORTÂNCIA DE OUTRAS VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS O actual padrão dietético caracteriza-se pela redução do consumo de frutas e vegetais, e esta modificação coincidiu com o aumento de asma e alergias. É pertinente questionar se a diminuição da ingestão de antioxidantes aumenta a susceptibilidade a estas doenças. Vários estudos em adultos encontraram uma associação positiva entre os antioxidantes e a função pulmonar, havendo menos evidências disponíveis em crianças55 -58. O aumento do consumo de frutas e vegetais associou -se a valores superiores de FEV156-59 e a menos sibilância e asma60. Uma maior ingestão materna de antioxidantes relacionou-se com um menor risco de qualquer episódio de sibilância e sibilância persistente até aos dois anos de idade61. A asma na infância parece, em parte, uma doença da deficiência de vitaminas lipossolúveis durante a gravidez. A ingestão de maior quantidade de vitamina E associou-se a concentrações menores de IgE sérica e a menor frequência de sensibilização alergénica61.

CONCLUSÕES Devido aos factores potencialmente confusionais é necessária a realização de mais ensaios clínicos, desenhados com o objectivo de responder às questões actuais de modo indubitável. É crucial determinar o nível adequado de vitamina D para a óptima função do sistema imunitário. São sobretudo importantes, os estudos pré -natais que avaliam os efeitos da vitamina D na ocorrência de asma.

No estado do conhecimento actual, o papel da vitamina D na asma parece uma verdade promissora e não apenas uma panaceia. Se os estudos futuros forem bem sucedidos, a vitamina D constituirá, para a asma um potencial recurso acessível, seguro, importante e fácil para a prevenção primária e modificação da prevalência da doença.