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Imunoterapia com ácaros

ABSTRACT In Portugal, mites are the most frequent causative agent of respiratory allergic diseases. In this paper we present a review on some of the fundamental aspects of immunotherapy with mite allergen, an aetiologic treatment for the allergic diseases caused by these agents. We briefly review how the mites started to be regarded as the main allergen in Portugal and in many other countries, the indication as to when to start or end immunotherapy with mite extracts and some recent data on adhesion, efficacy and safety of this form of therapy.

Key‑words: Allergy, efficacy, immunotherapy, mites, safety.

INTRODUÇÃO Em 1897, Trouessart descreve e classifica os ácaros da espécie Dermatophagoides pteronyssinus, os quais, na década de 1960, são reconhecidos como os componentes mais relevantes do designado pó da casa1‑3, que tinha já sido incriminado como causa de doença alérgica na década de 1920, entre outros por Kern, Cooke e van Leeuwen, embora sem identificação concreta dos agentes causadores nele contidos4. Quando a identificação laboratorial da IgE específica se tornou possível, várias experiências de neutralização/inibição em doentes alérgicos demonstraram que mais de 80% das IgE séricas que reagiam com a mistura alergénica do pó da casa eram na realidade dirigidas contra extratos de Dermatophagoides pteronyssinus. A maioria das IgE séricas restantes eram específicas para alergénios de gato ou cão4. Tanto em estudos que datam do início da Imunoalergologia em Portugal5, como em estudos mais recentes realizados na Unidade de Imunoalergologia do Hospital de Santa Maria, os ácaros do pó são claramente os alergénios mais frequentemente encontrados em indivíduos alérgicos em geral, bem como nos doentes alérgicos em geral e nos doentes com asma ou rinite6‑9dados consonantes com outros estudos internacionais10.

Esta etiologia alérgica é seguramente a mais importante no nosso país, onde as características climáticas e das habitações de algumas regiões favorecem a existência de níveis acarianos elevados, demonstráveis tanto nas casas como nos colchões11. A alergia aos ácaros é também a alergia mais prevalente noutros países da Europa, tendo os ácaros do pó doméstico já sido encontrados em lares de todo o mundo, muito embora existam grandes diferenças quantitativas em diferentes locais e em diferentes estações, sublinhando‑se a enorme influência das condições do interior das casas (nomeadamente temperatura e humidade) no crescimento e proliferação acarianas12.

Na alergia respiratória por hipersensibilidade aos ácaros, a exposição a partículas alergénicas é praticamente diária e ocorre desde o nascimento, tendo os doentes uma estimulação alergénica persistente que origina fenomenos de inflamação crónica, aos quais se sobrepõem picos de agudização sintomáticos. A hipersensibilidade aos ácaros representa um fator de risco importante e consistente para o desenvolvimento de doença respiratória, particularmente asma13‑14 ou rinite alérgica15.

Em termos taxonómicos, os ácaros são artrópodes que podem ser agrupados em diversas famílias16, estando as mais relevantes indicadas na Figura_1. Como fontes alergénicas, os da família Pyroglyphidae são os mais relevantes em termos mundiais e também no nosso país.

ALERGÉNIOS RELEVANTES Em Portugal, para além dos ácaros do género Dermatophagoides, são também frequentes as sensibilizações a outros géneros de ácaros. A Figura_2 mostra a distribuição de sensibilizações encontradas numa série com doentes adultos com alergia respiratória no nosso país referenciados à nossa consulta de Imunoalergologia.

No entanto, as sensibilizações podem refletir apenas a presença de reatividade cruzada e não uma verdadeira sensibilização. Para tentar compreender as exposições acarianas mais relevantes no nosso país, em 2011 foram publicados os resultados do trabalho de campo de investigação sobre a distribuição das diferentes espécies de ácaros nos domicílios de doentes com alergia respiratória residentes em diferentes regiões e distritos (mapa acarológico de Portugal17). Nesse trabalho foi encontrada uma grande diversidade de espécies acarianas ao longo do país. A espécie mais prevalente foi o D. pteronyssinus, com uma expressão muito superior à do D. farinae, o que representa uma diferença relativamente ao que se encontra na análise das sensibilizações e que sublinha uma vez mais a diferença entre verdadeiras sensibilizações e reatividade cruzada. O estudo demonstrou também que uma grande parte da população portuguesa tem exposição a outros géneros alergénicos de ácaros que se supunha serem menos expressivos, como Lepidoglyphus (que nalguns distritos ocupa a segunda posição em termos de exposição), Glycyphagus Euroglyphus.

Outros géneros menos identificados foram o Tyrophagus Acarus, que apresentaram valores sempre relativamente baixos de concentração nas amostras de pó doméstico recolhidas.

Apenas nas regiões insulares (Açores e Madeira) é que se encontraram valores significativos de Blomia, um ácaro que pode causar taxas elevadas de sensibilização.

Devido à sua proximidade taxonómica, os ácaros da mesma família partilham entre si várias proteínas com um grande grau de homologia, pelo que existe uma reatividade cruzada entre as diferentes espécies de ácaros que pode ser mais ou menos acentuada e que convém conhecer. Assim, nos ácaros pertencentes à família Pyroglyphidae existe uma muito elevada reatividade cruzada entre o Dermatophagoides pteronyssinuse o Dermatophagoides farinaee, embora menor, existe também uma reatividade cruzada relevante entre Dermatophagoides e Euroglyphus. Nos ácaros pertencentes à família Glycyphagidae, verifica‑se uma elevada reatividade cruzada entre Lepidoglyphus Glycyphagus e reatividade moderada entre estes dois ácaros e a Blomiae o Tyrophagus, este último pertencente já à família Acaridae. Nesta família Acaridae existe também uma reatividade moderada entre os géneros Acarus e Tyrophagus. Pode sempre haver alguma reatividade cruzada entre outras espécies de ácaros entre si, mas a sua frequência é relativamente baixa.

Em termos de reatividade cruzada com alimentos há a salientar o facto de a proteína Der p10 ser uma tropomiosina com um grau de homologia significativo em relação a tropomiosinas de outras espécies animais, onde a tropomiosina é um alergénio major, como por exemplo nos crustáceos. A tropomiosina é também um alergénio relevante em vários moluscos, como a lula ou o caracol.

No entanto, recentemente tem‑se questionado se, no caso dos crustáceos, haverá outros alergénios para além da tropomiosina18 e se, de facto, a tropomiosina é a proteína responsável pelas reações cruzadas com o caracol que ocorrem em vários doentes alérgicos a ácaros19. Uma questão conexa foi a possibilidade, levantada por vários autores, de a imunoterapia com ácaros poder causar sensibilização de novo às tropomiosinas dos ácaros em doentes que, à partida, não tivessem essa sensibilização. Contudo, esta hipótese, com as respetivas implicações em termos de eventual surgimento de alergia alimentar de novo, tem sido recentemente refutada20‑21, embora o assunto ainda suscite algum debate.

QUANDO INICIAR A imunoterapia com ácaros obedece às indicações e contraindicações gerais para a imunoterapia com alergénios, estando indicada em doentes com alergia respiratória (asma e/ou rinoconjuntivite) e em doentes com dermatite atópica com sensibilização relevante a ácaros, independentemente da presença de manifestações de alergia alimentar, especialmente com crustáceos e/ou caracol.

Antes de se decidir iniciar a imunoterapia com ácaros deve‑se ponderar: a) se a duração ou a intensidade dos sintomas justifica a introdução deste tipo de terapêutica; b) se a terapêutica farmacológica é suficiente para controlar eficazmente os sintomas e sem que tenham ocorrido quaisquer secundarismos terapêuticos relevantes; c) se o doente deseja ou não evitar o uso de fármacos a longo prazo; d) se o doente tem disponibilidade económica e/ou de tempo para assegurar uma correta compliance, essencial à eficácia da imunoterapia com alergénios.

É reconhecido que nos doentes com rinite alérgica a ácaros existe um risco significativo de ulterior desenvolvimento de asma e que este risco pode ser reduzido com a introdução da imunoterapia com ácaros22. Assim, se se considerar que este objetivo profilático é relevante num dado doente, esse poderá ser um fator de ponderação adicional que nos leve a iniciar mais precocemente a imunoterapia com ácaros.

ESQUEMAS POSOLÓGICOS Em primeiro lugar, há que decidir se a imunoterapia será feita por via subcutânea ou sublingual e, neste último caso, se há preferência por gotas ou por comprimidos de aplicação sublingual.

Embora não existam muitos estudos head‑to‑head de comparação direta entre as duas vias de administração, há alguns trabalhos que apontam ligeiras vantagens comparativas da via subcutânea23,24. No entanto, outros critérios, como a conveniência para o doente, o custo ou a preferência por uma das vias, são muitas vezes o fator dominante na escolha. Este envolvimento ativo do doente na escolha da via da imunoterapia parece poder também influenciar positivamente a adesão à imunoterapia25, peloque deve sempre ser procurado. Contudo, poucos estudos compararam a adesão entre as duas vias26,27, pelo que há claramente uma necessidade de mais investigação nesta área tão importante. Num nosso trabalho recente verificámos bons valores de adesão e persistência à imunoterapia subcutânea em doentes da nossa consulta de Imunoalergologia, tanto na imunoterapia para pólenes como para ácaros. Para esses bons valores contribui seguramente a motivação para um correto cumprimento, que sempre tentamos incutir nos doentes28.

Para além da via de administração, interessa definir os esquemas posológicos de iniciação e de manutenção, sendo na fase de iniciação que os protocolos mais divergem.

Relativamente à via subcutânea, no nosso serviço temos vindo a utilizar cada vez mais os esquemas ultra‑rush, em que num só dia se atinge a dose de manutenção (0,5 ml de extrato polimerizado, divididos em duas injecções de 0,2 e 0,3 ml com 30 a 60 minutos de intervalo entre elas), só necessitando o doente de voltar ao serviço no mês seguinte para nova injeção de manutenção.

Inicialmente efetuamos estas induções em regime de Hospital de Dia mas após termos verificado a sua elevada segurança e uma taxa de reações adversas comparável à dos esquemas de indução clássicos passamos a efectuar estes esquemas de indução também na própria consulta externa29. Outros autores têm também documentado a segurança deste tipo de esquemas na imunoterapia com ácaros30,31.

Em relação à imunoterapia sublingual com ácaros, a segurança dos esquemas rush ou ultrarushbde iniciação também se encontra bem demonstrada32‑34, embora neste caso o benefício para os doentes seja menos nítido, já que não estão em causa deslocações a unidades da saúde para administração da imunoterapia.

EFICÁCIA E SEGURANÇA Existe ampla evidência da eficácia da imunoterapia com ácaros, tanto por via subcutânea como por via sublingual, em vários estudos randomizados e controlados com placebo e também em estudos de metanálise35‑38, demonstrando‑se geralmente uma maior eficácia no tratamento da asma do que no tratamento da rinite. A eficácia tem sido demonstrada através da objetivação de uma melhoria de scoresclínicos de sintomas e de consumo de fármacos, melhoria essa estatisticamente superior à que foi induzida pelo placebo, sendo de referir que na maioria dos estudos sobre imunoterapia o efeito placebo tem uma magnitude deveras impressionante, chegando a ser superior a 40% em relação à avaliação basal inicial39.

No entanto, nos estudos em doentes asmáticos nem sempre se verifica uma influência significativa da imunoterapia com ácaros na função pulmonar.

A segurança também tem sido confirmada nestes trabalhos e também em estudos mais recentes, envolvendo já a imunoterapia sublingual de altas doses com comprimidos de ácaros35‑38,40.

No entanto, há que rapidamente tentar colmatar uma grande falta de informação sobre as doses ou os esquemas posológicos utilizados nos diferentes estudos, o que dificulta a tradução desses resultados para a prática clínica de cada um de nós.

No que diz respeito ao tratamento de crianças e adolescentes, existe também evidência quer de eficácia quer de segurança41, sendo provavelmente no grupo etário pediátrico que os efeitos a longo prazo mais se farão sentir.

Inclusivamente, há pelo menos um estudo a decorrer para se avaliar eventuais vantagens em se iniciar a imunoterapia sublingual com ácaros em crianças em idade pré‑escolar (2‑5 anos), sensibilizadas mas ainda sem clínica42. Neste primeiro ano do estudo foi já demonstrada não só a segurança terapêutica mas também a indução de algumas alterações imunológicas que apontam para um efeito pro‑tolerogenico da imunoterapia com ácaros nesta população de crianças sensibilizadas assintomáticas, nomeadamente através do aumento da produção de IL‑10 e TGF‑beta por células reguladoras específicas de alergénio. Se se confirmar que estas alterações se associam a uma eficácia preventiva e que também não existem quaisquer problemas de segurança no medio‑longo prazo, então esse achado poderá eventualmente representar um enorme passo em frente no controlo da epidemia das doenças alérgicas. Também no sentido de se confirmar a grande segurança da imunoterapia sublingual, surgiu em 2012 um estudo sobre imunoterapia sublingual em grávidas, quer de manutenção de imunoterapia instituída pre‑gestacionalmente (161 gravidezes) quer mesmo de iniciação de imunoterapia durante a gravidez (24 doentes). Embora com números pequenos, este estudo não demonstrou o surgimento de qualquer problema com a imunoterapia durante a gravidez43, o que é tranquilizador se se pensar em tentar o potencial preventivo da imunoterapia com alergénios na descendência de mães com alergia respiratória.

É também muito relevante a análise dos dados económicos de cost‑effectiveness da imunoterapia com ácaros em relação ao tratamento farmacológico. Os efeitos vantajosos da imunoterapia com ácaros podem‑se traduzir na melhoria de sintomas e da qualidade de vida, na redução do consumo de fármacos, na diminuição do recurso a consultas não programadas ou internamentos e na diminuição dos custos relacionados com o absentismo ou com a diminuição da produtividade laboral, vantagens que podem persistir no tempo, mesmo para além do término da imunoterapia. Sendo que a terapêutica farmacológica também tem vários desses efeitos benéficos, o aspeto relevante é a comparação da magnitude desses efeitos (alguns dos quais serão seguramente mais difíceis de quantificar em termos económicos) e o seu impacto económico, algo seguramente relevante para os decisores em saúde. Um trabalho de revisão sistemática recentemente publicado, efetuado por autores americanos com larga experiência em imunoterapia com alergénios, refere que 23 dos 24 estudos de farmacoeconomia analisando a imunoterapia com alergénios (incluindo‑se a via sublingual e a subcutânea, pólenes e ácaros) fornecem uma forte evidência sobre as poupanças que se associam à imunoterapia em comparação com o tratamento farmacológico convencional44.

Uma intervenção dietética/terapêutica que tem suscitado interesse no tratamento de várias doenças alérgicas, nomeadamente na asma, é a suplementação com vitamina D, dadas algumas características imunomoduladoras que esta vitamina poderá ter. Alguns trabalhos têm por isso também tentado analisar se a suplementação de vitamina D, concomitantemente com a administração de imunoterapia específica, poderá potenciar a imunomodulação benéfica desta última. Um dos trabalhos mais recentemente publicados sobre este assunto aponta pequenas vantagens do ponto de vista imunológico desta associação45, mas são claramente necessários muito mais estudos para se poder perceber se há benefício e se esse benefício de alguma forma compensa o custo dessa suplementação vitamínica.

QUANDO PARAR? Hoje em dia está perfeitamente bem demonstrado que os efeitos benéficos da imunoterapia a ácaros (por via subcutânea ou sublingual) se mantêm nos anos seguintes à paragem da imunoterapia, sendo esse um dos argumentos fundamentais na decisão de iniciar este tipo de tratamento. É também consensual que a imunoterapia a ácaros deve ser mantida pelo menos durante 3 a 5 anos, havendo alguns trabalhos que apontam para que um período de 3 anos possa ser suficiente em muitos casos, embora se reconheça que o prolongamento para os 5 anos possa trazer algumas melhorias adicionais, cuja relevância permanece ainda por definir46‑49.

Um estudo de autores italianos analisou comparativamente, num período de 15 anos de follow‑up, os efeitos benéficos da imunoterapia sublingual a ácaros que tinha sido efetuada durante 3, 4 ou 5 anos, tendo concluído que 4 anos de imunoterapia se acompanhavam de uma subsequente maior duração da remissão da doença alérgica (em média cerca de 8 anos de remissão) do que um período de apenas 3 anos de imunoterapia, não tendo os autores encontrado diferenças significativas entre a duração de 4 ou de 5 anos da imunoterapia no período de remissão da doença alérgica pos‑imunoterapia, pelo que os autores recomendam os 4 anos como a duração mais indicada na imunoterapia sublingual a ácaros50.

É de salientar que continua a não existir nenhum marcador clínico ou laboratorial que permita prever quais os doentes em que a eficácia da imunoterapia a ácaros na redução de sintomas e de consumo de fármacos será maior. Ao longo da duração da imunoterapia com ácaros tem‑se demonstrado que aparecem várias alterações imunológicas (redução de IgE específica, aumento da IgG específica, aumento de Tregs específicas, aumento de IL‑10 ou outras citocinas reguladoras após provocação, entre várias outras). No entanto, não existe nenhum valor mínimo para estas alterações que possamos utilizar como marcador de eficácia ou de não eficácia, pelo que a decisão de parar a imunoterapia a ácaros deve ser individualizada, ficando ao critério do médico incorporar também nessa decisão de parar ou não a imunoterapia outras variáveis importantes, como a adesão, a capacidade económica ou as expetativas dos doentes.

CONCLUSÕES A imunoterapia a ácaros é a imunoterapia mais frequentemente prescrita em Portugal, com ampla demonstração de eficácia clínica e imunológica. É um tratamento de medio‑longo prazo (3 a 5 anos) que quando utilizado em doentes corretamente selecionados é mais eficaz e mais cost‑effective (no medio‑longo prazo) do que a terapêutica farmacológica convencional, tendo a vantagem adicional de os seus efeitos benéficos persistirem durante vários anos após o seu término e de poder prevenir a evolução para asma das crianças e adolescentes com rinite/rinoconjuntivite e talvez também das crianças ainda assintomáticas mas com vários fatores de risco pessoais e familiares para alergia respiratória.