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EuPTCVHe0872-81782007000200006

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National varietyEu
Year2007
SourceScielo

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REFLEXÕES SOBRE A ETIOPATOGENIA

A doença inflamatória do intestino (DII) é uma doença crónica recidivante que afecta todas as partes do tubo digestivo. A DII é multifactorial, em que factores de ordem genética, imunológica e ambiências têm um relevo preponderante no início e na perpetuação da lesão tecidular imunomediada (Figura 1). Embora ainda hoje se desconheça com clareza a sequência de eventos que desencadeiam a DII a célula epitelial, as bactérias e a resposta imunológica inata parecem estar intrincadamente envolvidas.

A mutação NOD2 (também designada CARD15) foi a primeira que se correlacionou com um risco aumentado para a doença de Crohn (1,2), particularmente o tipo fibroestenosante (3). As três principais mutações surgem no segmento rico em leucina o que está relacionado com o sinal intracelular de resposta a componentes bacterianos (4). Cada uma destas mutações confere um risco alélico. O CARD 15 faz parte da resposta imunológica inata e é um sensor ao muramil dipeptideo (MDP) presente na parede bacteriana (gram positivas e negativas).

O intrigante desta molécula é que está presente nos monócitos e macrófagos e nas células de Paneth (5) e pode ser expressa em células epiteliais intestinais como resposta inflamatória (6). Muitas das mutações CARD 15 activam deficientemente o NFkB (4). Este paradoxo parece ser explicado pelo facto de as células de Paneth mutadas serem menos eficazes no combate bacteriano (7) e foi demonstrado que ratos deficientes em CARD15 foram mais susceptíveis a infecções por Listeria (8).

Recentemente Begue et al (9) evidenciou que a mutação CARD15 compromete a resposta a agentes bacterianos, sendo a doença de Crohn primariamente uma alteração dos enterocitos com disfunção profunda da resposta epitelial a bactérias (9).

O mecanismo patogénico da inflamação intestinal tem três componentes: 1) alteração da barreira epitelial, 2) acesso de antigéneos luminais à lamina própria e 3) resposta imunológica alterada. As células epiteliais formam uma barreira à microflora do lúmen intestinal e a diversos antigéneos, regulando a resposta imunológica da mucosa. As células epiteliais podem ser perspectivadas como causa (10, 11) ou factor contributivo de colite (12). As células epiteliais têm a capacidade de produzir interleucinas, reagindo contra antigéneos. Estas interleucinas libertadas têm o papel de recrutar linfócitos ao espaço peri-epitelial desempenhando, assim, a primeira linha de defesa. O modelo animal deficiente em Mdr1a (11) é muito interessante, neste contexto, uma vez que este gene pertence à família dos genes "resistentes a múltiplas drogas" responsáveis pelo transporte para fora das células de proteínas hidrofóbicas. Neste modelo existe um aumento de produção de interleucinas pelas células epiteliais por um aumento da estimulação antigenica. Na mesma perspectiva, ratos deficientes em Ncaderina (10), molécula importante na adesão entre as células, desenvolvem um quadro de colite. A explicação para este quadro reside provavelmente numa excessiva exposição a antigéneos levando à produção duma resposta imune aumentada e não regulada da mucosa.

Em doentes com doença de Crohn a permeabilidade intestinal precede a recidiva clínica por mais de um ano (13) e familiares de primeiro grau de doentes com doença de Crohn têm um aumento da permeabilidade intestinal. O TNF-α e o IFN-γ são as citoquinas responsáveis por estas alterações epiteliais (14). O IFN-γ afecta as proteínas de junção entre as células, incluindo a ZO-1, moléculas de adesão juncional 1, ocludina, claudina-1 e claudina 4 (15). O papel central do IFN-γ na colite pode ser documentado em dois modelos animais com produção aumentada de IFN-γ: 1) t-bet (16) e 2) STAT 4 (17). A proteína t-bet é uma molécula fundamental na regulação da produção de IFN-γ e quando aumentada induz a produção excessiva desta citoquina com níveis diminuídos de produção de IL-4 (18). A STAT 4 é necessária para a diferenciação TH1 actuando como factor de transcripção do IFN-γ e manutenção da resposta TH1 (19, 20).

O processo inflamatório da mucosa é mediado por uma de duas vias: resposta imunológica por células TH1 ou células TH2 (21). À resposta TH1 estão associadas as interleucinas IL-12, IFN-γ e TNF- α e à TH2 as interleu-cinas IL-4, IL-5 e/ou IL-13 (16). Estes dois tipos de comportamento imunológico são encontrados na colite induzida pelo ácido sulfónico trinitrobenzeno (TNBS) (tipo TH1) e na colite induzida pela oxazolona ( TH2).

A oxazolona induz as células "natural killer" produtoras de IL-13 (22, 23). O primeiro modelo (TNBS) mimetiza a colite transmural e o segundo a colite ulcerosa.

O relevo da inflamação na DII tem vindo a ser documentado em vários estudos animais e em doentes com doença de Crohn (Figura 1). Nos primeiros, foram descritas alterações na: 1) indução de células reguladoras (CD4+45RBhi) (24), 2) células reguladoras (ratinhos deficientes em IL-10 e TGF-β) (25, 26) e 3) aumento da resposta efectora (ratinhos transgénicos em STAT 4, ratinhos deficientes na proteína G, subunidade αi (17, 27, 28). E nos segundos, observou-se aumento da produção de IL-12 (29,30) e aumento de STAT 4 activada, indicando activação da transdução de sinal via IL-12 (31, 32). Foi ainda documentado, um aumento de produção de IFN-γ e dimuição da produção de IL-4, nas células T de doentes com doença de Crohn (33, 34).

Na DII existem, assim, um conjunto de factores: 1) exposição a antigéneos bacterianos que desencadeiam uma resposta imunológica alterada, 2) células epiteliais com resposta deficiente a antigéneos luminais e 3) células epiteliais com aumento da permeabilidade conduzindo a uma resposta efectora perpetuada com lesão tecidular.


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