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EuPTCVHe1646-69182012000400011

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National varietyEu
Year2012
SourceScielo

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Recomendações para Análise Mutacional em Tumores do Estroma Gastrointestinal (GISTs). Grupo de Trabalho Português GIST: Proposta de Condeixa

No decurso dos últimos dois anos, um grupo multidisciplinar constituído por médicos especialistas de diferentes áreas, que inclui os autores deste trabalho, teve reuniões periódicas sobre o diagnóstico e terapêutica de GISTs.

Na sequência dessas reuniões decidiu elaborar recomendações, inexistentes em Portugal, para a análise mutacional de GISTs. Como metodologia para concretizar este objetivo encarregou três dos seus membros (Marta Soares, António Gouveia e José Manuel Lopes) para elaborar e apresentar uma proposta que, após ampla discussão, foi aprovada por unanimidade na reunião convocada para o efeito em Condeixa, a 20 de Julho de 2012. Escolheu-se um formato com texto de referência a publicações relevantes e atuais sobre o tema e tabela (Tabela_1) com proposta de requisitos de relatório de exame de análise mutacional em GIST.

O estado mutacional de genes como o KITe o PDGFRAé usado como marcador da biodiversidade e heterogeneidade dos GISTs, permite identificar alvos terapêuticos para inibidores da tirosinacínase (ITKs), é um marcador potencialmente preditivo de resposta à terapêutica com ITKs, é um marcador de prognóstico (recidiva/progressão), e pode ser causa da resistência a ITKs [1- 6]. Por estes motivos, a boa prática clínica nas decisões bioterapêuticas de doentes com GISTs deve incluir a análise do estado mutacional destes tumores.

A análise mutacional da doença primária não é recomendada na rotina diagnóstica da generalidade dos GISTs. A análise das mutações nos genes KITe PDGFRApode confirmar em definitivo o diagnóstico de GIST, não em casos que apresentem morfologia equívoca mas, também, nos GISTs sem expressão de CD117 e DOG1 [1, 7].

A análise mutacional pode ter valor prognóstico e ser útil na seleção de doentes, após ressecção completa de GIST primário, para tratamento adjuvante com imatinib. Três grandes estudos randomizados registaram que GISTs com mutações no exão 11 se associam a maior taxa de resposta ao imatinib na dose de 400 mg e maior sobrevida livre de progressão do que GISTs com mutações no exão 9 do KIT[1]. A análise mutacional pode ter impacto na dose de imatinib dado que os GISTs com mutações no exão 9 do KIT(mais comuns no intestino delgado) respondem melhor a uma dose inicial maior de imatinib. O sunitinib parece ser mais eficaz em doentes com GISTs mutados no exão 9 do KIT[8]. A análise mutacional pode, também, ajudar a excluir casos menos sensíveis (por exemplo, mutações PDGFRAD842V) ao tratamento com ITKs [7].

Vários estudos descreveram mutações no gene BRAFem GIST [9]. As opções de tratamento com inibidores de KIT e PDGFRA podem ser ineficazes no controle de GIST com BRAFmutante. O sorafenib e o vemurafenib são candidatos potenciais nestes casos. Os GISTs pediátricos e os que ocorrem em doentes com NF1 (frequentemente com sequências normais dos genes KITe PDGFRA: GISTs wild-type) parecem também ter menor resposta ao imatinib [1].

A análise mutacional da doença progressiva sob tratamento com imatinib é considerada experimental, porque estas mutações são, muitas vezes, heterogéneas e não outros agentes, além do imatinib e sunitinib, aprovados para GIST metastático/avançado [1].

As indicações para análise mutacional em GISTs podem incluir contextos de avaliação diagnóstica (considerando diagnóstico diferencial e localização/ morfologia tumoral particular), para decisão terapêutica (neoadjuvante, adjuvante, tumor irressecável/ doença avançada, doença em progressão) com ITKs (ou, eventualmente, outras terapêuticas, em ensaio clínico) e contextos de aconselhamento genético (história familiar) - Figura_1.

Sendo assim, deve considerar-se (com base em diferentes níveis de evidência) a análise mutacional em casos selecionados para orientar a identificação de doentes que são mais suscetíveis de beneficiar do tratamento aprovado ou serem incluídos em ensaios clínicos: a)no diagnóstico de tumores KIT/CD117 positivos com morfologia atípica, ou GISTs KIT/ DOG1-negativos; b)para diferenciar GIST de tumores desmóides (fibromatoses), sarcomas de alto grau com expressão fraca de KIT, ou de outras neoplasias; c)GISTs com a morfologia celular epitelioide que têm maior probabilidade de ser do tipo wild-typeou com mutação no gene PDGFRA; d)GISTs em doentes jovens (wild-typeou com mutações germinativas de genes do complexo SDH- síndrome de Carney-Stratakis) [10]; e)GISTs heredo-familiares (mutações germinativas) [11]; f)para identificar casos que podem beneficiar de tratamento pré-operatório (neoadjuvante) com ITKs; g)para identificar casos com maior risco de recidiva que podem beneficiar de terapêutica pós-operatória (adjuvante) com imatinib, em que os tumores primários foram ressecados; h) nos casos de GIST metastático ou avançado/ irressecável; i) GISTs com resistência primária ou secundária a ITKs.

As análises mutacionais são realizadas em muitos laboratórios com protocolos variáveis. Dado o elevado impacto sobre as decisões clínicas, o teste mutacional deve estar em conformidade com padrões elevados de garantia de qualidade [12]. Como o tecido tumoral fresco congelado raramente está disponível para teste mutacional (porque implica a existência de banco de tecidos e tumores que cumpra os requisitos estabelecidos para criopreservação de tecidos e tumores, conforme a Coordenação Nacional de Doenças Oncológicas [13], utilizam-se, geralmente, tecidos fixados em formol (4%) tamponado e incluídos em (blocos de) parafina (FFIP) na análise molecular de tumores. A integridade e estabilidade do ADN em FFIP é um fator limitante da fiabilidade do teste mutacional. A qualidade do ADN depende, substancialmente, da forma e da duração da fixação (6 horas pelo menos em biópsias e 12 horas em peças cirúrgicas adequadamente processadas após exérese) e da idade dos blocos de parafina. A sequenciação direta de ADN é o método consensual de análise de mutações do KITe PDGFRAem GISTs. A cromatografia líquida de alta resolução por desnaturação (DHPLC), utilizada como técnica de triagem para a sequenciação direta, e os sistemas de alto rendimento de sequenciação são dispendiosos e pouco disponíveis. Na tabela_1 apresenta-se proposta de requisitos de um relatório de análise mutacional de GIST. A realização de testes de controlo internos e externos para minimizar resultados falso-positivos e falso-negativos implica a certificação/acreditação dos laboratórios licenciados para a realização destes testes. Recomenda-se a centralização da análise mutacional em laboratórios certificados com programa de garantia de qualidade externa.

Apesar das controvérsias persistentes, é essencial estabelecer grupos multidisciplinares de decisão terapêutica incluindo várias especialidades médicas. As experiências disponíveis em centros de referenciação de sarcomas, para além do envolvimento e consentimento informado dos doentes, devem ser consideradas a prática médica padrão no atendimento personalizado dos doentes com GIST.


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