Isolamento e caracterização de acil-tiossemicarbazidas como intermediários na
síntese de compostos mesoiônicos
INTRODUÇÃO
Compostos heterocíclicos mesoiônicos da série dos 1,3,4-tiadiazólio-2-aminidas
e seus isômeros 1,3,4-triazólio-2-tiolatos têm sido sintetizados a partir das
reações de acilação anidra de tiossemicarbazidas substituídas1-3. O estudo
dessas reações levou, desde 1957, a controvérsias quanto aos produtos
obtidos,4,5sendo recentemente comprovado por estudos de RMN de 1H, 13C, 15N e
difração de Raios-X que, dependendo das condições reacionais podem ser obtidos
diretamente da acilação anidra derivados do sistema 1,3,4-tiadiazólio-2-
aminida6-9.
Considerando nosso interesse no estudo de compostos mesoiônicos, devido
principalmente ao elevado potencial de atividade biológica10-14, investigamos
as reações entre cloretos de ácido aromáticos (1) e a 1,4-
difeniltiossemicarbazida (2) com o objetivo de contribuir na elucidação do
provável mecanismo para a obtenção de compostos mesoiônicos do sistema 1,3,4-
triazólio-2-tiolato (Esquema 1).
Portanto, para comprovar a validade dessa proposta, foi realizado o isolamento,
através de acompanhamento do processo de síntese via espectroscopia na região
do infra-vermelho, e caracterização dos intermediários acil-tiossemicarbazidas
(3).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
As reações estudadas envolveram os cloretos de para-X-benzoíla, onde X = H,
OCH3 e NO2 e a 1,4-difeniltiossemicarbazida, levando à formação das acil-
tiossemicarbazidas 3a, 3be 3c, respectivamente.
O acompanhamento das reações de formação das acil-tiossemicarbazidas foi
realizado através do monitoramento do consumo dos cloretos de ácido,
utilizando-se a espectroscopia na região do infra-vermelho. No momento da
adição dos reagentes, tempo zero, tomou-se uma alíquota da mistura reacional e,
da mesma forma, em tempos convenientes, outras alíquotas foram sendo retiradas
para o acompanhamento da reação em cela de NaCl. O desaparecimento das bandas
de absorção correspondentes aos estiramentos do grupo C=O características dos
cloretos de ácido, na faixa de 1760 - 1780 cm-1, foi acompanhado, paralelamente
ao surgimento da banda de absorção relativa ao estiramento N-C=O e o
deslocamento da relativa ao N-C=S, nas faixas de 1640 - 1725 e 1351 - 1365 cm-
1, respectivamente, atribuídas às acil-tiossemicarbazidas formadas15,16 (Tabela
1).
A velocidade de desaparecimento dos cloretos de aroíla foi dependente da
natureza de seus substituintes, de acordo com o esperado. No caso do cloreto de
p-nitro-benzoíla (1c), ocorreu um aumento da eletrofilia do carbono carbonílico
frente à 1,4-difeniltiossemicarbazida (2) observando-se seu consumo máximo em 1
hora e 30 minutos a temperatura ambiente, tendo 1,4-dioxano como solvente e na
presença de piridina, sendo que após esse tempo o intermediário formado sofreu
heterociclização fornecendo o produto 4c. O cloreto de benzoíla (1a) foi
totalmente consumido em 3 horas e o cloreto de p-metóxi-benzoíla (1b), por
apresentar um grupo doador de elétrons e portanto diminuidor da
eletrofilicidade do carbono carbonílico, levou 5 horas para ser totalmente
consumido, nas mesmas condições de reação. Assim, a reatividade relativa dos
cloretos de ácido foi 1c > 1a > 1b.
A tabela_2, mostra o acompanhamento da reação de formação da acil-
tiossemicarbazida p-nitro-substituída através de medidas de intensidade da
banda característica do grupo -N-C=O em função do tempo.
A natureza dos grupos substituintes presentes nas acil-tiossemicarbazidas
interfere na velocidade de reação de heterociclização para formação dos
correspondentes compostos heterocíclicos 5, sendo que os produtos 5a, 5b e 5c
foram completamente formados em 48, 96 e 24 horas, respectivamente. A formação
dos heterocíclos 1,3,4-triazólio-2-tióis foi monitorada através do
desaparecimento da absorção relativa ao estiramento do grupo N-C=S.
A adição de piridina ao meio de reação, na primeira etapa do Esquema 1, foi
realizada com o intuito de evitar a heterociclização das acil-
tiossemicarbazidas, uma vez que o HCl liberado catalisa a formação dos
cloridratos mesoiônicos precursores da classe dos 1,3,4-triazólio-2-tiolatos.
No entanto, através do acompanhamento dessas reações por espectroscopia na
região do infra-vermelho e posteriormente, com o isolamento e caracterização
dos produtos obtidos, constatou-se que o HCl envolvido no equilíbrio com o sal
piridínico provoca a ciclização parcial dos compostos intermediários, obtendo-
se uma mistura dos compostos 4 e5.
Verificou-se que para a reação envolvendo a formação da acil-tiossemicarbazida
3a, utilizando-se meio de reação anidro, após 20 minutos já eram observadas
bandas de absorção referentes ao composto heterocíclico correspondente 5a (nS-
H2760 cm-1), sendo detectada sua completa ciclização após 5 horas de reação.
Quando a reação de formação da acil-tiossemicarbazida ocorreu em condições
úmidas, a ciclização forneceu uma mistura dos isômeros heterocíclicos 4ae 5a,
observada pelo acompanhamento das bandas em 1730 cm-1 relativa ao
estiramento17,18C-Nexocíclico do composto 4a e 2760 cm-1para o composto 5a (S-
H)18,19.
Quando a piridina está presente no meio de reação, o composto 5a é formado logo
no início da reação a partir do rearranjo de 4a. No entanto, o rearranjo para
formação de 5a é muito lento em condições úmidas, ocorrendo somente após 5
horas de reação.
As acil-tiossemicarbazidas são compostos já descritos na literatura16, 20-24,
no entanto, não há estudos envolvendo dados de RMN de 13C. Assim, a tabela_3
mostra os deslocamentos químicos de RMN de 13C para os intermediários 3a -3c,
utilizando-se como comparação os compostos 2, 6 - 825-27 (Esquema 2).
Inicialmente foram assinalados os carbonos do composto 2 por comparação com 6 -
8. Os carbonos orto ( C2´, 6´ C2´´, 6´´) e para (C4´ C4´´) dos grupamentos
fenila do composto 2 são protegidos mesomericamente, tendo seus deslocamentos
químicos mais blindados. Comparando-se entre si os carbonos orto e
para,observa-se desblindagem de d10,8 para C2´´, C6´´ e de d4,3 para C4´´ do
grupo fenila ligado ao nitrogênio N4. Essas diferenças são atribuídas a uma
diminuição do efeito de ressonância +R do N4, imposta pela presença do grupo
C=S.
Os assinalamentos das acil-tiossemicarbazidas 3a- 3c foram realizados
atribuindo-se inicialmente os carbonos dos grupos fenilas ligados aos
nitrogênios N1 e N4, mantendo-se os valores próximos ao composto 2.
Posteriormente, assinalaram-se os carbonos ipso ao grupo para-X-substituinte, X
= H (3a), OCH3 (3b) e NO2 (3c) por comparação com os valores já conhecidos na
literatura26, 28, 29. Aos carbonos C=S foram atribuídos os valores mais altos
dos deslocamentos químicos. A comparação feita entre os deslocamentos químicos
dos núcleos de carbono C=S e C=O do composto 3a mostrou diferença de d8,9 para
C=S e d8,5 para 3b. Essa desblindagem dos núcleos de carbono C=S em relação aos
C=O, está relacionada com a energia de transição n® p* observada, também, para
cetonas lineares e cíclicas26.
A discussão dos assinalamentos dos carbonos pertencentes aos sistemas 1,3,4-
tiadiazólio-2-aminida (4) e 1,3,4-triazólio-2-tiolato (5) foi recentemente
reportada7,9.
CONCLUSÃO
O isolamento dos intermediários acil-tiossemicarbazidas (3), na reação de
anidroacilação da 1,4-difeniltiossemicarbazida em meio básico, possibilitou
contribuir significativamente para a elucidação do mecanismo de formação de
compostos mesoiônicos da classe 1,3,4-triazólio-2-tiolatos (5), que nessas
condições se apresentam como produtos do rearranjo de seus isomeros 1,3,4-
tiadiazólio-2-aminidas (4).
Comprovou-se também, através dos rendimentos obtidos para os compostos 3a-c,
que esta reação não se apresenta como um bom método de síntese para acil-
tiossemicarbazidas. Derivados do tipo 3, tem sido geralmente preparados pela
reação entre acil-hidrazinas e isotiocianato de fenila16,21,30.31 e, têm
apresentado ampla aplicação na formação de compostos mesoiônicos pertencentes
aos sistemas 1,3,4-tiadiazólio-2-aminida (4) e 1,3,4-triazólio-2-tiolato (5).
PARTE EXPERIMENTAL
Os pontos de fusão foram determinados em aparelho tipo Kofler e não foram
corrigidos. Os espectros de infra-vermelho foram registrados em filme usando
cela de NaCl e em pastilhas de KBr em espectrofotômetro Perkin-Elmer modelo
1410. Os espectros de RMN de 13C foram obtidos em espectrômetro Bruker modelo
AC-200 operando a 50.3 MHz, utilizando-se como solvente DMSO-d6. Para
cromatografia em coluna usou-se silica gel-60, Kieseler da Merck.
Compostos 3 - Os cloretos de ácido aromáticos 1a-c (42 mmoles) em 1,4-dioxano
(20 mL) foram adicionados, lentamente, sob agitação magnética a temperatura
ambiente a uma suspensão de 1,4-difeniltiossemicarbazida 2 (41 mmoles) em 1,4-
dioxano (20 mL). A seguir, adicionou-se piridina (42 mmoles). Após intervalos
de tempo convenientes para cada reação (1 hora e 30 minutos 1a + 2; 3 horas 1b
+ 2 e 5 horas 1c + 2), em repouso, adicionou-se ao meio de reação CH2Cl2(30 mL)
e em seguida HCl concentrado (2 mL) a 0oC. A fase orgânica foi separada
imediatamente e tratada com HCl 1N (10 mL); água (2 mL); solução de NaCl
saturada (20 mL) e Na2SO4anidro. Os cristais obtidos em cada reação foram
cromatografados em coluna de silica gel usando CHCl3 como eluente.
1,4-difenil-1-benzoil-tiossemicarbazida (3a) - Cristais brancos com 38% de
rendimento, ponto de fusão 356oC (lit.5325 oC); I.V. (KBr, cm-1): 3230, 3155
(N-H); 1655, 1640 (NC=O); 1590,1535, 1489 (C-CAr); 1365 (NC=S).
1,4-difenil-1-(4-metoxibenzoil)-tiossemicarbazida (3b) - Cristais amarelo-
pálido com 35% de rendimento, ponto de fusão 186oC; I.V. (KBr, cm-1): 3205 (N-
H); 3010 (C-HAr); 2990, 2950 (CH3); 1671 (NC=O); 1601,1505, 1490 (C-CAr); 1340
(NC=S).
1,4-difenil-1-(4-nitro-benzoil)-tiossemicarbazida (3c) - A ciclização deste
composto ocorre em maior escala e, portanto tornou-se difícil o seu isolamento.
Os espectros de caracterização foram obtidos durante o acompanhamento da reação
entre 1c e 2, através de I.V. e RMN de 13C. I.V. (filme em janela de NaCl, cm-
1): 1725 (NC=O); 1351 (NC=S).
Compostos 4 - Os compostos 4a-c foram obtidos a partir das reações descritas
para a obtenção de 3a-c em condições úmidas, sendo isolados por cromatografia
em coluna da mistura com seus isomeros 5a-c. Os referidos compostos também
foram obtidos a partir dos cloretos de ácido correspondentes (42 mmoles) em
1,4-dioxano (20 mL) seco, adicionados sob agitação, a suspensões de 1,4-
difeniltiossemicarbazida e 1,4-dioxano (20 mL). As misturas de reação foram
deixadas em repouso, em sistema fechado isento de umidade.
Cloreto de 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina(4a) - Cristais amarelo-
pálido com ponto de fusão 358oC e rendimento de 68%; I. V. (KBr, cm-1) : 3280,
3150 (N-H); 3080, 3050 (C-HAr); 1730 (C-Nexocíclico); 1600, 1540, 1515, 1495
(C-CAr); 1365, 1350 (C-S); 1310 (C-N); RMN de 13C (d): 164,2 (C-2); 160,7 (C-
5); 138,0 (C-1'); 123,2 (C-2'); 129,9 (C-3'); 126,2 (C-4'); 137,7 (C-1'');
118,4 (C-2''); 129,6 (C-3''); 124,1 (C-4''); 133,2 (C-1'''); 130,2 (C-2''');
129,3 (C-3'''); 131,5 (C-4''').
Cloreto de 4-fenil-5-(4-metoxifenil)-1,3,4-tiadiazólio-2-fenila mina(4b) -
Cristais amarelo-pálido com ponto de fusão 238oC e rendimento de 57%; I. V.
(KBr, cm-1): 3270, 3180 (N-H); 2939, 2841 (CH3); 1698 (C-Nexocíclico); 1600,
1541, 1500 (C-CAr); 1360 (C-S); 1305 (C-N); RMN de 13C (d): 164,1 (C-2); 162,9
(C-5); 55,8 (OCH3); 138,6 (C-1'); 123,8 (C-2'); 130,0 (C-3'); 126,1 (C-4');
138,0 (C-1''); 118,2 (C-2''); 129,4 (C-3''); 126,1 (C-4''); 131,3 (C-1''');
132,2 (C-2'''); 114,9 (C-3'''); 159,6 (C-4''').
Cloreto de 4-fenil-5-(4-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazólio-2-fenila mina(4c) -
Cristais amarelo-pálido com ponto de fusão 138-139oC e rendimento de 67%; I. V.
(KBr, cm-1): 3285, 3160 (N-H); 3028 (C-HAr); 1710 (C-Nexocíclico); 1603, 1569
(C-CAr); 1365 (C-S); 1308 (C-N); RMN de 13C (d): 162,2 (C-2); 163,1 (C-5);
138,4 (C-1'); 123,8 (C-2'); 131,4 (C-3'); 126,0 (C-4'); 138,6 (C-1''); 117,9
(C-2''); 128,8 (C-3''); 125,4 (C-4''); 133,5 (C-1'''); 128,8 (C-2'''); 124,9
(C-3'''); 155,9 (C-4''').
Compostos 5 - Os compostos 5a-c foram obtidos diretamente das reações descritas
para obtenção dos compostos 3a-c, onde a mistura reacional foi colocada em
repouso, em freezer, por 48 h para a reação 1a+2; 96 h para 1b+ 2 e 24 h para
1c+ 2. Os produtos, na forma de precipitados, foram separados por filtração e
recristalizados em CHCl3/éter. Os compostos 5ae5bforam obtidos também através
do isolamento das acil-tiossemicarbazidas 3ae3b, que ao serem colocadas em meio
ácido forneceram os cloretos dos compostos mesoiônicos correspondentes.
Cloreto de 1,4,5-trifenil-1,3,4-triazólio-2-tiol(5a) - Cristais amarelo ouro
com 87% de rendimento e ponto de fusão 280oC; I. V. (KBr, cm-1) : 3190 (N-H);
3060, 3015 (C-HAr); 2760 (S-H); 1600, 1570,1540, 1510, 1495 (C-CAr); 1320 (C-
N); RMN de 13C (d): 169,8 (C-2); 148,2 (C-5); 136,0 (C-1'); 122,3 (C-2'); 129,3
(C-3'); 128,8 (C-4'); 134,3 (C-1''); 125,6 (C-2''); 129,8 (C-3''); 128,7 (C-
4''); 131,1 (C-1'''); 130,4 (C-2'''); 128,5 (C-3''') e 131,5 (C-4''').
Cloreto de 1,4-difenil-5-(4-metoxifenil)-1,3,4-triazólio-2-tiol(5b) - Cristais
amarelo pálido brilhante com rendimento de 84% e ponto de fusão 268oC; I.V.
(KBr, cm-1): 3045 (C-HAr); 2980, 2945 (CH3); 2780 (S-H); 1600, 1560, 1540, 1490
(C-CAr); 1310 (C-N); RMN de 13C (d): 169,9 (C-2); 149,6 (C-5); 55,8 (OCH3);
135,9 (C-1'); 122,9 (C-2'); 129,3 (C-3'); 128,8 (C-4'); 133,8 (C-1''); 125,8
(C-2''); 129,3 (C-3''); 128,7 (C-4''); 132,2 (C-1'''); 131,7 (C-2'''); 114,8
(C-3''') e 161,5 (C-4''').
Cloreto de 1,4-difenil-5-(4-nitrofenil)-1,3,4-triazólio-2-tiol(5c) - Cristais
vermelho-tijolo com 89% de rendimento e ponto de fusão 320oC; RMN de 13C (d):
170,4 (C-2); 146,9 (C-5); 135,7 (C-1'); 123,1 (C-2'); 129,7 (C-3'); 128,8 (C-
4'); 134,1 (C-1''); 125,0 (C-2''); 129,7 (C-3''); 128,2 (C-4''); 131,3 (C-
1'''); 129,0 (C-2'''); 124,3 (C-3''') e 149,0 (C-4''').
