Estratégias sintéticas para o ácido nonático
1. INTRODUÇÃO
O Ácido Nonático (1) constitui a unidade monomérica da Nonactina (2a), um
poliéter da classe das Nactinas. Estas, por sua vez, consistem de uma série de
macrotetralídeos, isolados pela primeira vez em 1955 de culturas de
Streptomyces1,2. Entre estas encontram-se, além da Nonactina (2a), a Monactina
(2b), a Dinactina (2c), a Trinactina (2d) e a Tetranactina (2e) (Figura_1).
Estes macrotetralídeos têm suscitado interesse pelas suas diversas atividades
biológicas3, sobretudo pela sua capacidade de agir como transportadores de íons
através de membranas biológicas4. Tais substâncias formam complexos 1:1 com
íons de metais alcalinos e alcalino-terrosos3,4, particularmente com íons
potássio5, através da coordenação com os oxigênios das carbonilas e dos
tetraidrofuranos. Como conseqüência de suas propriedades ionofóricas, atuam
como inibidores da fosforilação oxidativa de ADP a ATP3.
A Nonactina, representante mais simples da série e principal metabólito, é
constituída de quatro unidades monoméricas, sendo duas de (+)-Ácido Nonático e
duas de (-)-Ácido Nonático, na seqüência (+)-(-)-(+)-(-). Portanto, a Nonactina
apresenta configuração meso. Sua estrutura, bem como sua estereoquímica, foram
elucidadas por Prelog e colaboradores6 que, consequentemente, estabeleceram a
estereoquímica do Ácido Nonático.
Como se pode observar, o Ácido Nonático - que de agora em diante abreviaremos
por AN - possui quatro centros assimétricos (C2, C3, C6 e C8), com
configurações absolutas 2R, 3R, 6S, 8S, para o enantiômero (-), e 2S, 3S, 6R,
8R, para o enantiômero (+). Os hidrogênios em C6 e C3, que fazem parte do anel
tetraidrofurânico, encontram-se em configuração relativa cis entre si.
Pelas razões expostas anteriormente quanto à atividade biológica das Nactinas,
e por ser a unidade monomérica da Nonactina, o AN tornou-se um alvo atraente
para os químicos orgânicos sintéticos. E foi assim que, em 1971, Beck e
Henseleit publicaram a sua primeira síntese racêmica7, sendo que cinco anos
depois Schmidt et al.8 descreveram a sua primeira síntese assimétrica.
Nosso grupo de pesquisa vem se dedicando, há vários anos, ao estudo de reações
de ciclização, visando sobretudo à obtenção de tetraidrofuranos9-11, de onde
surgiu nosso interesse em efetuar um levantamento bibliográfico sobre as
sínteses do AN.
Nesse trabalho serão apresentadas as sínteses do AN publicadas na literatura,
fazendo-se uma subdivisão de acordo com o tipo de precursor utilizado em cada
metodologia.
2. SÍNTESES DO ÁCIDO NONÁTICOS
2.1. A partir de precursores furânicos
Neste item serão apresentados os exemplos mais representativos da metodologia
que utiliza o anel furânico ou tetraidrofurânico substituído como precursor
para sintetizar o AN.
As sínteses que serão mostradas apresentam um tipo de estratégia em comum para
estabelecer a estereoquímica cis dos centros C3 e C6, que é a hidrogenação
catalítica de intermediários furânicos 2,5-dissubstituídos.
Assim sendo, no esquema 1 é mostrada a primeira síntese do éster metílico do
AN, realizada por Beck e Henseleit7.
Por hidrogenação catalítica do intermediário 3 obtém-se o tetraidrofurano
dissubstituído 4 com a estereoquímica cis, requerida pelo AN, em C3 e C6. Esta
seqüência sintética não prevê o controle da estereoquímica nos centros C2 e C8
e, portanto, uma vez desprotegida a hidroxila em C8, é obtida uma mistura dos
quatro diastereoisômeros possíveis para o éster do AN, como mostrado na figura
2.
Uma vez que nesta primeira síntese se resolve o problema da estereoquímica cis
para os centros C3 e C6, as sínteses publicadas daí em diante, e que utilizam
este tipo de estratégia, refletem formas de melhorar o controle estereoquímico
nos outros centros assimétricos (C2 e C8). Isto significa o estudo da
epimerização do centro C2 e o estudo da redução da carbonila em C8 de forma
estereosseletiva.
Assim, Gerlach e Wetter12efetuaram a síntese do AN mostrada no esquema 2.
Observa-se que, uma vez obtido o intermediário cetônico 11, os autores realizam
uma epimerização da metila em C2, catalisada por base, favorecendo a formação
de 12na proporção de 4:1 (12:11). É esta, de fato, a única vantagem observada
sobre a primeira síntese, uma vez que também não se resolveu a estereoquímica
no centro C8, já que pela redução da carbonila do intermediário 12 com NaBH4
obteve-se uma mistura (1:1) em C8 para o éster do AN.
Posteriormente, White e colaboradores13 planejaram e realizaram duas rotas
alternativas para sintetizar o AN. A primeira delas está descrita no esquema 3.
Nesta síntese os autores sugerem que, uma vez obtido o intermediário cetônico
17, numa proporção de 2:1 (17a:17b), a partir de 17b seja efetuada a redução da
carbonila em C8 utilizando L-Selectride. A figura_3 mostra como o agente
redutor se complexa com os oxigênios presentes na molécula, tornando uma das
faces preferida para o ataque à carbonila e melhorando a estereosseletividade
da reação, já que finalmente os autores obtêm o éster 8-epi-nonático numa
proporção de 9:1, embora o seu primeiro objetivo fosse sintetizar o AN.
A segunda rota proposta pelos mesmos autores13 vincula a cicloadição do cátion
oxalílico gerado a partir de uma a,a-dibromocetona ao furano, fornecendo o
intermediário bicíclico 18, que é transformado em 21 em mais três etapas
(Esquema 4).
Uma vez preparado 21, foi efetuada a homologação da cadeia lateral, obtendo-se
desta forma o grupo hidroxipropil na posição C6. No esquema 5 são mostradas as
etapas-chave desta segunda parte da síntese.
Como se pode observar, estas duas rotas sintéticas finalmente fornecem o éster
do AN, porém deixando a desejar na estereosseletividade das reações para
obtenção da estereoquímica correta dos centros C2 e C8.
Por combinação de hidrogenação seletiva do intermediário cetônico e
epimerização de C2, Schmidt e colaboradores8 desenvolveram um esquema para
enriquecer em AN a mistura de iguais quantidades dos diastereoisômeros em C2 e
C8 (Esquema 6).
2.2. A partir de carboidratos
Açúcares podem ser empregados como matérias primas quirais para a síntese de
inúmeras substâncias, apresentando a vantagem, entre outras, de seu baixo
custo.
É sabido que C-glicosídeos, como 27 e 28, podem ser obtidos como produtos de
controle cinético ou termodinâmico, respectivamente, da reação de 2,3-O-
isopropilidenofuranoses com ilidas de fósforo estabilizadas14(Esquema 7).
Baseados neste fato, Sun e Fraser-Reid15 planejaram sintetizar,
assimetricamente, sistemas furânicos 2,5-dialquilsubstituídos; e isto os levou,
em consequência, a efetuar a síntese dos enantiômeros (+) e (-) do éster do AN.
No esquema 8 é mostrada a síntese do (-) nonactato de metila (-)-6A, que
emprega o glicosídeo 29como material de partida.
A cetona 29 foi sintetizada a partir da D-ribose em três etapas, com 62% de
rendimento. Por meio da sua hidrogenação com Ra-Ni, obteve-se preferencialmente
o álcool 30. Ficou, desta forma, determinada a configuração S do centro
correspondente a C8do (-)-AN. A seguir, a aldose 32, pela reação de Moffat14,
forneceu os estereoisômeros33 e 34, em condições de controle cinético, na
proporção de 3:2, respectivamente. Neste ponto, 33 e 34foram separados por
cromatografia e posteriormente 34 foi convertido a 33. As etapas finais levaram
à obtenção do éster do AN.
O esquema 9 mostra a sequência efetuada para o (+)-nonactato de metila15.
Baseados na sequência do esquema 7, os autores efetuaram uma conversão, em meio
básico, de 29 em 35, isômero termodinamicamente favorecido15. A seguir foram
feitas as reações já comentadas para o outro estereoisômero.
Supondo uma conversão total dos epímeros (31®30, 34®33), obtém-se transformação
de 30 em (-)-6Ae de 36 em (+)-6A, com aproximadamente 45% de rendimento total.
Mais tarde, Ireland e Vevert17a também efetuaram a síntese dos enantiômeros (+)
e (-) do AN, utilizando a D-gulono-g-lactona e a D-manose, respectivamente,
como precursores quirais.
No esquema 10 são mostradas as principais etapas da síntese do enantiômero (-
) do AN.
No esquema 11 são mostradas algumas etapas da síntese do (+)-AN e de seu
epímero em C817.
A etapa chave em ambas as sínteses mostradas acima envolve um rearranjo [3,3]-
sigmatrópico de Claisen de silil-ceteno-acetais.
Sabe-se, por um trabalho previamente publicado pelo mesmo grupo17b, que ao
enolizar com LDA/THF, ésteres dos tipos 44 e 49, intermediários das sínteses,
formam-se preferencialmente enolatos do tipo Z. Desta forma fica bem
estabelecido o substrato que sofre o rearranjo de Claisen, assim como também
que este ocorre através de um estado de transição tipo barco. A figura_4
ilustra a conformação proposta pelos autores para o rearranjo de Claisen de 44
em 45, que fornece o (-) AN e seu epímero em C8.
Ambas as sínteses realizadas não chegam a definir o centro C8,uma vez que a
metila nesta posição é introduzida de maneira pouco seletiva.
Em 1982 foi preparado um derivado do AN, o (±) nonactato de t-butil-8-O (t-
butildimetilsilano), partindo da 2,3,5-tri-O-acetil-D-ribono-lactona (52)18, um
derivado de açúcar de baixo custo (esquema 12).
A lactona 52 sofre inicialmente uma dupla eliminação de ácido acético,
fornecendo o dieno 53. Por meio de uma hidrogenação estericamente controlada
são definidos em 54 dois dos quatro centros quirais do AN, correspondentes a C6
e C8.
É interessante observar que esta metodologia introduz, de uma maneira diferente
das mostradas até agora, a cadeia lateral em C3. Os autores propõem a
condensação da lactona 57 com 2-litio-propanoato de tert-butila, fornecendo 58
com a geometria E na dupla ligação. A seguir, mediante hidrogenação catalítica
utilizando Rh/Al2O3, são definidos os outros dois centros (C2 e C3). É
importante notar aqui que, além de 59, também foi obtido o outro estereoisômero
possível (60), como produto da reação de hidrogenação, na proporção de 5:1,
respectivamente. Mais adiante, quando forem mostradas outras metodologias
sintéticas, a reação de hidrogenação da dupla ligação para definir os centros
C2 e C3 será comentada mais detalhadamente.
De um modo geral, as sínteses do AN, ou de qualquer de seus derivados, partindo
de matérias primas como carboidratos, apresentam a vantagem de, utilizando dois
açúcares diferentes, fornecer os dois enantiômeros separadamente.
2.3. A partir de substratos insaturados envolvendo reações de ciclização
Gerlach e Wetter12 foram os primeiros a propor uma síntese para o AN partindo
de um substrato acíclico, a qual envolve no seu decorrer uma etapa de
ciclização. (Esquema 13).
A dicetona 61 foi reduzida com NaBH4, obtendo-se uma mistura dos dióis 62 e 63.
A partir do diol 63, em duas etapas, obtém-se 64,que por tratamento com base,
sofre perda dos grupos acetatos e, ao mesmo tempo, uma ciclização via reação de
Michael intramolecular.
Por meio desta síntese os autores conseguem definir apenas os centros C6 e C8,
sendo que foram obtidos os quatro possíveis enantiômeros, pelo fato de C2 e C3
não estarem definidos.
Já Bartlett e colaboradores19 descrevem uma rota que passa pelo mesmo
intermediário oticamente ativo para sintetizar, de forma enantioespecífica,
ambos os enantiômeros (+) e (-) do AN. Esta sequência constitui uma estratégia
de síntese enantiodivergente20. No esquema 14 é mostrada a obtenção do
intermediário chave 70.
Como se pode observar no esquema 14, inicialmente foi preparado o intermediário
65, a partir do (S)-(-)-ácido málico opticamente puro. O iodeto 66 foi obtido
por meio de uma iodociclização diastereosseletiva de 65. Desta forma, os
autores conseguiram a relação desejada para os centros C6 e C8 correspondentes
do AN. Posteriormente, por redução da ligação C-I de 66, obteve-se o carbonato
67 em 98% de rendimento. A seguir, por ozonólise de 67, condensação de 68 com o
trimetilsilil enol éter do propionato de metila e oxidação de Jones da b-
hidroxi cetona 69, obteve-se o b-ceto éster (-)-70.
O b-ceto éster (-)-70 é o intermediário chave para sintetizar o éster do AN,
como está descrito no esquema 15.
O anel tetraidrofurânico pode ser obtido por duas vias alternativas que levam a
um ou outro enantiômero do AN (ou de seu éster ). Pela alternativa a, o anel
tetraidrofurânico é formado através da reação de ciclização do ceto-diol 71.
Tem-se, neste caso, o ataque do oxigênio da hidroxila ao carbono carbonílico,
fornecendo o enol-éter (+)- 72 com 76% de rendimento. O fechamento também pode
ser induzido pelo ataque do oxigênio carbonílico ao carbono C6 do intermediário
(-)70, pela alternativa b. Inicialmente forma-se o enolato do b-ceto-éster,
facilitando assim a O-alquilação intramolecular, com inversão da configuração
em C6, sendo que o íon carbonato funciona como um excelente grupo de partida.
Quanto à reação de hidrogenação da dupla ligação dos enol-éteres intermediários
72 e 73, os autores discutem as implicações decorrentes da estereoquímica dos
substratos em questão. Para que os centros C2 e C3 possam ser obtidos com a sua
configuração relativa em C6 correta, tem-se de levar em conta dois fatores
importantes: a) a geometria da dupla ligação do enol éter tem de ser E; b) a
sua hidrogenação pode ser dirigida estericamente pela face cis ao hidrogênio em
C-6. De fato, por uma comunicação do mesmo grupo19a, efetuada anteriormente a
este trabalho, sabe-se que a estereoquímica da ligação dupla é E, e que a
hidrogenação catalítica na presença de Rh-Al2O3 fornece uma mistura de
enantiômeros, com os hidrogênios em C-3 e C-6 cis ou trans, numa proporção de
85:15.
Quando o substrato oticamente ativo é hidrogenado (por exemplo, (+)- 72) obtém-
se o éster metílico do (-)-ácido 8-epi-Nonático, em maior proporção, juntamente
com os estereoisômeros 74 e 75, (esquema 16). A proporção entre os três ((-)-
6C:74:75) é de 88:9:3, respectivamente. Resultados análogos foram obtidos ao
hidrogenar, nas mesmas condições, o enol éter (-)-73.
Apesar dos autores terem obtido, por meio desta sequência, uma mistura de
epímeros, embora separáveis, do éster metílico do AN, consideramos estes
resultados como um marco inicial para discussão dos trabalhos que serão
apresentados a seguir, desde que a maioria, de uma ou outra forma, se refere a
ele.
Em uma tentativa de aplicar a metodologia de telurociclofuncionalização à
síntese de precursores análogos a 72 ou 73, o b-hidroxi-éster 76 foi preparado
e submetido a tratamento com tricloreto de p-metoxifeniltelúrio. Entretanto,
observou-se a eliminação do grupamento benzílico, com formação predominante do
éter cíclico 7711 (esquema 17).
Baldwin e McIver21 realizaram uma síntese diastereosseletiva racêmica do éster
do AN em onze etapas, partindo da 2,2-dimetil-3(2H)-furanona 78. (Esquema 18).
Observa-se que já nas primeiras transformações, consegue-se determinar a
configuração relativa correta para os centros C2 e C3. Os autores utilizaram a
metodologia desenvolvida por Bartlett e Rychnovsky22, de ciclização de 4-
alquenil éteres com iodo, para formação do anel tetraidrofurânico 2,5-
dissubstituído.
Mediante esta iodociclização obteve-se 83 como uma mistura de isômeros 50/1
(cis/trans), em relação aos centros C3 e C6. A oxidação de 83 forneceu o ácido
carboxílico 84, que por sua vez, em três etapas, foi convertido a 85,
permitindo-se desta forma a funcionalização desejada na posição C8. Os autores
conseguiram melhorar a seletividade da reação de redução da carbonila em
relação às já existentes na literatura. White e colaboradores13 por exemplo,
utilizando L-Selectride, obtiveram os ésteres 8-epi-Nonático e Nonático (6A:6C)
na proporção de 9:1, e Ireland e Vevert17 que utilizaram dimetilcuprato de
lítio, obtiveram 6A:6C na proporção de 1:1. Supõe-se que inicialmente acontece
uma pré-complexação entre o aldeído 85 em solução de CH2Cl2 e o TiCl4, de modo
que quando é adicionado o reagente redutor, (CH3)2Zn, é favorecida a formação
de 6A, na proporção de 24:1 em relação ao seu enantiômero 8-epi (6C).
Mais tarde, Lygo e colaboradores23 desenvolveram uma metodologia para obter um
intermediário tetraidrofurânico, precursor chave do AN, semelhante ao já obtido
por Bartlett e colaboradores19 (esquema 19).
A metodologia consiste basicamente na abertura de um epóxido, devidamente
funcionalizado na posição b, por ataque nucleofílico do diânion do b-ceto-
éster, gerando assim o e-hidroxi-b-cetoéster 88. Este, por sua vez, sofre
ciclização em meio ácido, fornecendo desta forma o precursor chave 89 com 54%
de rendimento.
Embora esta síntese não tenha apresentado estereosseletividade quanto ao
carbono correspondente a C8 do AN, demonstrou-se eficiente para obtenção do
intermediário 89. A partir de 89 os autores empregaram a já discutida
hidrogenação catalítica, proposta por Bartlett e colaboradores19, obtendo desta
maneira uma mistura do (±) - Nonactato de metila e seu epímero em C8, 6Ae 6C
respetivamente.
Deschenaux e Jacot-Guillarmod24a efetuaram uma síntese de 6C, semelhante à
anterior, mas de forma enantioespecífica, como é mostrado no esquema 20.
Esta metodologia utiliza o acetonídeo assimétrico 90 como material de partida,
cuja preparação já tinha sido publicada pelo mesmo grupo24b. Assim sendo, os
autores iniciam a síntese com dois dos quatro centros assimétricos do AN já
estabelecidos (os correspondentes a C6 e C8). Os outros dois centros são
definidos através da hidrogenação catalítica relatada por Bartlett e
colaboradores19.
Embora os autores finalmente obtenham o éster do ácido 8-epi-Nonático, trata-se
de uma excelente estratégia, pois envolve oito etapas, com um rendimento global
de aproximadamente 27%.
Ainda visando à obtenção de precursores do AN, ou de seus derivados, Iqbal e
colaboradores25 efetuaram um estudo da estereosseletividade das reações de
ciclização eletrofílica de substratos a ou g-alil-b-hidroxiésteres com m-CPBA.
No esquema 21 é mostrada a preparação dos substratos utilizados pelos autores.
Uma vez obtida a mistura dos diastereoisômeros 96 e 96', estes foram separados
e a sua ciclização com m-CPBA foi estudada. Na tabela_1 são mostrados os
resultados obtidos.
Sabe-se, pela literatura26, que a ciclização eletrofílica de 4-alquenóis leva à
formação de substratos com estereoquímica preferencialmente trans na junção do
anel. No entanto observa-se, na tabela_1, que na reação de ciclização dos três
primeiros substratos (itens 1-3) os autores conseguem uma alta
estereosseletividade cis, o que é interessante ao se tratar de intermediários
chaves para a síntese do AN ou de seus derivados. A explicação que os autores
sugerem para esta alta estereosseletividade surge da hipótese de que a reação
de ciclização passe por um intermediário como o mostrado na figura_5.
Com este intermediário propõe-se uma estabilização da oxirana protonada, que se
forma intermediariamente, pelo grupamento metoxicarbonílico do éster, através
de uma ligação de hidrogênio; isto faz com que a sua energia seja baixa e
favoreça a estereoquímica cis da junção do anel. Nos outros casos- itens 4-6 da
Tabela_1- a interação entre a oxirana e o grupamento éster não aconteceria,
favorecendo a estereoquímica trans.
Honda e colaboradores27 propõem uma nova estratégia para obter o
tetraidrofurano a, b-insaturado 104, explorando uma metodologia desenvolvida
por Takano e colaboradores28.. Trata-se essencialmente da preparação da lactona
quiral tetraidro-2-furanotiona e a sua condensação com um composto diazo-
carbonílico, como é mostrado no esquema 22.
Como se pode observar, trata-se de uma sequência bastante trabalhosa (10
etapas) para obter 104, que possui apenas dois dos quatro centros assimétricos
necessários.
A partir de 104, foi efetuado ainda um estudo minucioso para a otimização da
etapa de hidrogenação da dupla ligação, já que neste caso se tratava de um
diéster a,b-insaturado. A melhor condição encontrada foi a que utiliza Pd/C/
MeOH 5% - HCl, 7atm, embora forneça uma mistura de estereoisômeros nos centros
correspondentes a C3 e C6 (cis/trans: 4/1). Os autores realizam, ainda, mais
quatro etapas para redução do diéster e introdução da metila, criando desta
forma o centro assimétrico em C2. Desta série de reações foi obtida uma
mistura, na proporção de 1:1, do (+)-nonactato de metila e seu epímero em C2,
como é mostrado no esquema 23.
Walkup e Park29propuseram uma rota estereosseletiva para a preparação de
ésteres do AN, por oximercuriação de alenos devidamente funcionalizados. O
intermediário chave é o diol 108 na conformação anti. No esquema 24 são
mostradas as principais etapas desta síntese.
Observa-se, pelo esquema acima, que o diol protegido 109 já possui dois dos
quatro centros quirais necessários (C6 e C8). Este intermediário sofre uma
oximercuriação intramolecular, formando intermediariamente o trifluoro acetato
de mercúrio vinílico, que por transmetalação e carbonilação fornece a mistura
de tetraidrofuranos 2,5-dissubstituídos, 110, com alta estereosseletividade
cis. Esta alta estereosseletividade pode ser explicada pela complexação do íon
mercúrio com a ligação dupla do aleno, formando-se uma mistura de complexos
syne anti;a seguir tem-se o ataque nucleofílico do grupamento sililoxi em C3,
pelo lado menos impedido da molécula, dando preferência à passagem pelo
intermediário que leva à formação do produto cis (Esq. 25).
Na etapa de ciclização cria-se mais um centro quiral, o correspondente a C3. A
última etapa - redução da ligação dupla C2-C9 - não apresentou seletividade
alguma.
Esta síntese mostrou-se bastante eficiente no sentido de envolver poucas etapas
(quatro no total) que, por sua vez, apresentaram uma alta estereosseletividade
(com exceção da última). O rendimento total desta síntese foi de cerca de 20%,
a partir do aldeído 107.
Mais tarde, Soladié e Dominguez30 relataram as sínteses enantiosseletivas do
(+)-AN e do (-)-Ácido 8-epi-Nonático, sendo que a questão chave desta
estratégia reside na etapa de redução assimétrica do éster 111.
A preparação deste foi desenvolvida pelo mesmo grupo31e envolve uma série de
etapas (que não serão aqui descritas) com um rendimento total de 60%.
A seguir será mostrada somente a sequência que os autores empregaram para o
(+)-AN, a partir do ceto-sulfóxido quiral 111, com um rendimento total de 12%.
(Esq. 26)30.
Sabe-se, por um trabalho desenvolvido anteriormente pelos mesmos autores32, que
a redução do ceto-sulfóxido 111envolve uma transferência de hidreto de um
intermediário, no qual o DIBAL encontra-se quelado pelo sulfóxido; e que a
utilização de quantidades equivalentes do redutor seria suficiente para reduzir
seletivamente a carbonila em b, sendo desnecessária a proteção das outras
presentes na molécula.
O composto 112 é reduzido nas condições descritas, fornecendo assim o diol anti
113. Este diol não é isolado, e cicliza espontaneamente para formar o acetal
bicíclico 114. Em meio ácido ocorre a abertura do anel de sete membros,
obtendo-se o tetraidrofurano 115. Como este é um intermediário conhecido para a
síntese do AN, os autores aplicaram a redução de Bartlett e colaboradores19b,
completando assim a sequência.
Fleming e Ghosh33 efetuaram a síntese do (+) -Nonactato de metila e do (-)-
Nonactato de metila, utilizando compostos organosilício para controlar a
relação estereoquímica entre os centros quirais.
O material de partida utilizado nesta síntese é o ácido homoquiral 117. Este
ácido possui dois centros assimétricos, e foi preparado em doze etapas, pelos
mesmos autores, com um rendimento total de 40%.
No esquema 27 são mostradas as etapas desta rota, partindo de 117.
Inicialmente, 117 foi tratado de acordo com a metodologia de Evans34 para
redução de 3-hidroxicetonas, fornecendo dióis 1,3 anti, e, a seguir, com o
reagente de Mukaiyama35 para fornecer a lactona 118. Proteção da hidroxila
seguida de metilação diastereosseletiva, fornece 119. Neste ponto a molécula
possui os quatro centros quirais necessários. A lactona sofre abertura e o
intermediário cicliza novamente, com inversão da estereoquímica em C-3,
fornecendo o (+)- nonactato de metila, com um rendimento global de 43% a partir
de 117.
Recentemente, Kim e Lee36 realizaram as sínteses do (+)-nonactato de metila e
do (-)-epi-nonactato de metila, partindo da isoxazolina oticamente ativa 120 e
de seu antípoda, respectivamente. A primeira delas está mostrada no esquema 28.
A isoxazolina 120, preparada pelos mesmos autores37, foi convertida no iodeto
121 com um rendimento de 95%. Ao tratar o iodeto com o diânion do 2-metil
acetoacetato de metila, obteve-se o intermediário chave da síntese em 81% de
rendimento. Utilizando a metodologia de Curran38, de clivagem de anéis 2-
isoxazolidínicos, e uma desidratação em meio ácido seguida de ciclização,
obteve-se o éster intermediário 124, já utilizado em outras sínteses do AN. Daí
em diante os autores repetem a sequência utilizada por Bartlett et al.19.
Com base nas investigações realizadas sobre a diastereosseletividade da reação
de oximercuriação intramolecular de uma série de g-hidroxialquenos, Perlmutter
e colaboradores40 efetuaram a síntese enantiosseletiva de dois
diastereoisômeros do nonactato de metila.
O esquema 29 ilustra a síntese para o 2,8-di-epi-nonactato de metila.
A etapa chave desta síntese reside na oximercuriação intramolecular para
obtenção do intermediário 127. O grupo sililoxi na posição alílica (OTBDPS),
juntamente com a estereoquímica Z do alquenol, permitiu a alta
diastereosseletividade 1,3 syn desta etapa da síntese.
Mais recentemente, Kajiwara et al.41 efetuaram a síntese do (-) AN e do (+)-8-
epi-nonático. Trata-se de uma síntese também enantiosseletiva, e que utiliza a
cetona 129 como intermediário para ambos os enantiômeros, como mostra o esquema
30.
A cetona a,b-insaturada 130 foi preparada em quatro etapas, com um rendimento
global de 38%. Para obter o intermediário chave da síntese foi efetuada sua
iodociclização, seguindo a metodologia desenvolvida por Bartlett e
Rychnovsky22, o que permitiu obter os centros C3 e C6 em relação cis requeridos
pelo AN.
No esquema 31 são mostradas algumas das etapas da síntese efetuada pelos
autores.
Este último artigo, de Kajiwara et al.41datado de 1997, vem demonstrar o grande
interesse que até hoje suscita esta molécula relativamente simples, sintetizada
pela primeira vez há cerca de vinte e cinco anos. A partir de então, e até o
presente, mais de 30 sínteses do Ácido Nonático - além de inúmeros estudos-
modelo - foram publicadas na literatura.
