Esteatose e esteatohepatite não-alcoólica nos pacientes com hepatite crônica
pelo vírus da hepatite C
ARTIGO ORIGINALORIGINAL ARTICLEINTRODUÇÃO
Esteatose hepática, agregado e/ou folículo linfóide e lesão do epitélio do
ducto biliar são achados histológicos que sugerem infecção pelo vírus da
hepatite C (VHC)(4, 27). Por outro lado, a esteatose hepática também pode estar
presente em outras condições, associadas ou não com a infecção pelo VHC, como
ingestão de álcool, diabete melito (DM), obesidade e medicamentos de uso comum
(por exemplo, anti-inflamatórios não-esteróides e corticoesteróides)(8, 9, 11,
30).
A doença gordurosa não-alcoólica do fígado (DGNA), abrangendo o espectro de
esteatose ' a esteatohepatite, é um diagnóstico freqüente nos pacientes com
obesidade, DM e síndrome metabólica(29) e, recentemente, tem sido diagnosticada
em associação com a hepatite pelo VHC(26, 32).
A esteatose, como resultado da infecção pelo VHC, parece ser causada pelo vírus
de genótipo 3. Há evidência de que a esteatose, na infecção por vírus deste
genótipo, resulte da ação direta do VHC, ou seja, de um efeito citotóxico(18,
19, 23, 25). Por outro lado, quando há esteatose em pacientes infectados pelo
genótipo 1, esta freqüentemente encontra-se associada à síndrome metabólica e à
resistência periférica à insulina(9, 10).
O objetivo deste estudo foi determinar a presença de esteatose e de
esteatohepatite não-alcoólica (EHNA) na hepatite crônica pelo VHC,
correlacionando-as com o genótipo do VHC e com o grau de fibrose hepática.
MATERIAL E MÉTODOS
Este é um estudo retrospectivo em que foram analisados seqüencialmente, na
Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS,
pacientes com infecção crônica pelo VHC confirmada pela PCR (polimerase chain
reaction) e que realizaram biopsia hepática no período de janeiro de 2003 a
junho de 2005.
Foram excluídos da análise os pacientes com consumo de álcool diário igual ou
maior que 40 g para homens e 20 g para mulheres e aqueles com associação de
outras etiologias tais como hepatite pelo vírus B, hepatite autoimune,
hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de alfa-1-antitripsina ou uso de
medicamentos hepatotóxicos. Biopsias com representação histológica de menos de
7 espaços-porta foram excluídas.
Após exclusão de 15 pacientes, 120 com hepatite crônica pelo VHC foram
avaliados.
A genotipagem do VHC foi realizada através de técnica de polimorfismo
fragmentado de restrição (RFLP-PCR)(16).
Foram também avaliados o índice de massa corpórea (IMC) e a presença de DM. O
IMC foi calculado pela fórmula peso/altura². O diagnóstico de DM era
determinado na presença de glicemia de jejum maior ou igual a 126 mg/dL em pelo
menos dois exames(2).
Todos os espécimes de biopsia hepática foram submetidos as seguintes
colorações: picrosirius, hematoxilina-eosina e perls.
A hepatite C foi classificada de acordo com a Classificação Brasileira(12) em
que F0 = ausência de fibrose, F1 = expansão fibrosa portal, F2 = expansão
fibrosa portal com septos, F3 = transformação nodular, F4 = cirrose. Para
análise, os pacientes foram agrupados de acordo com o grau de fibrose em:
fibrose leve, F0 a F2 ou fibrose intensa, F3 e F4.
A esteatose foi classificada como grau 1 quando acometia menos de 33% dos
hepatócitos; grau 2, 33%-66% e grau 3, quando acometia mais de 66%. Esta foi
posteriormente classificada como macrogoticular ou mista(5).
O diagnóstico de EHNA foi estabelecido de acordo com os critérios da American
Association for the Study of Liver Diseases(22), sendo necessários a presença
de esteatose, infiltrado misto e/ou balonização hepatocelular, e/ou fibrose
pericelular em área centro-lobular.
A presença de outros marcadores etiológicos da hepatite pelo VHC tais como
agregado ou folículo linfóide e lesão do epitélio do ducto biliar foram também
avaliados, bem como a presença de siderose.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição onde se
desenvolveu o trabalho.
Foram utilizados os testes qui-quadrado ou teste exato de Fischer, sendo o
nível de significância considerado para análise estatística de 0,05.
RESULTADOS
A média de idade dos 120 pacientes analisados foi de 46,5 ± 9,82 anos (25-70),
sendo 79 pertencentes ao gênero feminino (65,8%) e 41 ao masculino (34,2%).
Os dados de peso, altura e presença ou não de DM foram recuperados em 90
pacientes. Destes, o IMC foi > a 30 em 11/90 (12,2%) e DM esteve presente em
14/90 (15,5%) casos.
Em 102 pacientes foi possível obter o genótipo, sendo a freqüência do genótipo
1 encontrada em 38/102 (37,2%), genótipo 2 em 6/102 (5,8%) e genótipo 3 em 58/
102 (56,8%).
Esteatose, na análise histopatológica, foi encontrada em 65 dos 120 pacientes
(54,2%), sendo leve em 37/65 (56,9%), moderada em 12/65 (18,5%) e intensa em
10/65 (15,4%). A esteatose foi exclusivamente macrogoticular em 60 casos
(92,3%) e mista em 5 casos (7,7%), sendo mais freqüente no genótipo 3 (76,7%)
em relação aos demais genótipos (49,0%) (P = 0,021). Da mesma forma, esteatose
intensa (graus 2 e 3) foi mais freqüentemente encontrada nos pacientes com
genótipo 3 (48,5%) em comparação ao encontrado em pacientes com os demais
genótipos (23,1%) (P = 0,045).
A prevalência de DM não foi diferente entre os pacientes com ou sem esteatose
(P = 0,09). Da mesma forma, obesidade não foi fator de risco para a presença de
esteatose (P = 0,3)
Quanto à fibrose, 80 dos 120 pacientes (66,6%) tinham fibrose entre F0 e F2 e
40 (33,3%) tinham fibrose F3 ou F4.
Não houve diferença na freqüência de esteatose quando comparados os pacientes
com F3/F4 (52,5%) e demais graus de fibrose (54,4%) (P = 0,84).
Agregado linfóide foi encontrado em 27/120 (22,5%) e lesão de ducto biliar em
12/120 (10%). Siderose foi encontrada em 14/120 (11,7%).
EHNA foi diagnosticada em 8/120 casos (6,7%), sendo significativamente
correlacionada com o genótipo 3 (P = 0,030) e com fibrose avançada (F3/F4) (P =
0,029).
Não houve correlação entre EHNA e obesidade (P = 0,63) ou DM (P = 0,78).
DISCUSSÃO
A esteatose está presente em 31% a 65% dos casos de hepatite crônica pelo VHC
(3, 8, 15, 17, 24, 25). Na presente casuística, o achado de esteatose em 54%
dos casos é próximo ao demonstrado na literatura(8, 18).
Em geral, a esteatose associada à hepatite crônica pelo VHC é leve(3, 6, 25),
achado também demonstrado neste estudo, onde aproximadamente 60% dos casos
tinham esteatose em menos de 33% dos hepatócitos.
Postula-se que a esteatose nos pacientes infectados pelo genótipo 3 esteja
relacionada ao efeito citotóxico direto do VHC. MORIYA et al.(21) demonstraram,
em estudo experimental, que a proteína core do VHC induz esteatose em ratos
transgênicos. A corroborar a ação deletéria do vírus, foi demonstrado que a
esteatose nos pacientes com esse genótipo correlaciona-se com a carga viral(1,
24). Outra evidência a favor de efeito citotóxico direto do VHC genótipo 3 é o
fato de que, após tratamento e eliminação do vírus, há diminuição significativa
da esteatose(24).
Interessante também é o estudo KUMAR et al.(18), que avaliaram 62 pacientes com
hepatite crônica pelo VHC e esteatose antes e após o tratamento com interferon
isolado ou com interferon associado à ribavirina. Nos pacientes com genótipo 1,
a despeito da resposta ao tratamento, não houve diferença no grau de esteatose
entre a biopsia pré- e pós-tratamento. Por outro lado, nos pacientes com
genótipo 3 e resposta viral sustentada, houve melhora significativa da
esteatose, sendo que em 71% dos casos ela desapareceu e em 14%, reduziu pelo
menos 1 grau.
CASTÉRA et al.(7) também demostraram melhora da esteatose após resposta viral
sustentada, achado correlacionado exclusivamente ao genótipo 3. Nesse estudo,
após análise multivariada, foi demonstrado que resposta viral sustentada,
genótipo 3, esteatose intensa e IMC maior que 25 kg/m² estiveram associados à
melhora da fibrose após tratamento.
A associação de esteatose com o genótipo viral, na hepatite crônica pelo VHC,
também foi demonstrada na presente série, onde a esteatose foi encontrada em
quase 80% dos pacientes com genótipo 3, ao contrário do ocorrido nos infectados
pelos demais genótipos (49,0%). Da mesma forma, esteatose intensa foi mais
freqüentemente encontrada nos pacientes com esse genótipo.
Por outro lado, a esteatose no genótipo 1 tem sido associada com a presença da
síndrome metabólica e resistência periférica à insulina. Fatores como idade,
IMC e obesidade central têm sido relacionados ao desenvolvimento de esteatose
associada a esse genótipo(9).
O estudo de FARTOUX et al.(10) demonstrou que o índice médio de HOMA
(Homeostasis Model Assessment) para resistência insulínica estava
significativamente aumentado nos pacientes com esteatose e genótipo 1, em
comparação aos com esteatose e genótipo 3.
Da mesma forma, no estudo de ADINOLFI et al.(1), a associação entre IMC e
esteatose somente foi demonstrada no genótipo 1. Por outro lado, WESTIN et al.
(30) chamam a atenção que somente esteatose leve foi associada à obesidade,
enquanto que esteatose intensa foi exclusivamente associada ao genótipo 3.
Na casuística em foco, não houve correlação entre a presença de esteatose e
obesidade ou DM, achado este também já documentado na literatura(8).
Com relação ao estádio histológico da hepatite pelo VHC, a maioria dos estudos
demonstra associação entre esteatose e fibrose a partir de F2, ou seja, fibrose
porta com septos(8, 17, 24).
WESTIN et al.(30) chamam atenção ao fato de que a progressão da fibrose foi
mais importante nos casos em que a primeira biopsia demonstrava esteatose,
sendo esse efeito mais evidente nos pacientes com genótipo 3. Esses autores
chegam a concluir pela necessidade de tratamento precoce para este grupo de
pacientes (genótipo 3 e esteatose).
No estudo de WYATT et al.(31), a presença de esteatose esteve correlacionada
com a idade do paciente e com o estágio da fibrose. Nesse estudo, os autores
comparam a presença de esteatose em biopsias seriadas e demonstraram que ela
persiste e tem tendência a aumentar com o tempo.
CASTÉRA et al.(6) também demonstraram piora da esteatose em 34% em biopsia
seqüencial, estabilização em 50% e melhora em 16%. A piora de esteatose foi o
único fator preditivo de piora da fibrose na segunda biopsia em uma análise
multivariada.
Embora estudos documentem a relação entre esteatose e fases mais avançadas de
fibrose, tem sido demonstrado que, na cirrose, em geral ocorre diminuição da
esteatose(31). Possíveis explicações para tal achado incluem: pobre estado
nutricional dos pacientes com cirrose, alterações da circulação intra-hepática
e shunt portossistêmico, ou ainda capilarização dos sinusóides(8).
No presente estudo, não houve correlação entre esteatose e fibrose, no entanto,
observou-se correlação entre presença de EHNA e fibrose avançada.
Histologicamente, a EHNA difere da hepatite crônica. Na primeira, o infiltrado
em geral é lobular e misto, enquanto na hepatite crônica, o infiltrado é
linfomononuclear, concentra-se preferencialmente no espaço porta e determina
necrose periportal. A balonização traduz lesão hepatocelular, sugestiva de
esteatohepatite. A fibrose da esteatohepatite é pericelular e perivenular em
área centro-lobular enquanto que na hepatite C, é portal. A esteatose deve
necessariamente estar presente na esteatohepatite embora seja freqüente nas
duas causas de hepatopatia(13, 14).
A prevalência de EHNA em associação com hepatite pelo VHC varia de 4% a 18% na
literatura(20, 32). Na presente amostra foi de aproximadamente 7%.
No estudo de YOUNOSSI et al.(32) a obesidade, o genótipo 3 e a fibrose avançada
foram associados com a presença de EHNA nos pacientes com hepatite crônica pelo
VHC.
De forma semelhante, no estudo de SOLIS-HERRUZO et al.(28), o IMC e a fibrose
foram associados com EHNA na hepatite crônica pelo VHC.
Na presente casuística, a EHNA também foi associada ao genótipo 3 e à fibrose
avançada, embora não tenha sido relacionada à obesidade ou à DM.
Conclui-se que a presença e a intensidade da esteatose, assim como o
diagnóstico de EHNA na hepatite C, estão relacionados ao genótipo 3, sendo a
EHNA correlacionada a graus mais avançados de fibrose.
