Detecção de encefalopatia hepática mínima através de testes neuropsicológicos e
neurofisiológicos e o papel da amônia no seu diagnóstico
ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL ARTICLE
Detecção de encefalopatia hepática mínima através de testes neuropsicológicos e
neurofisiológicos e o papel da amônia no seu diagnóstico
Minimal hepatic encephalopathy detection by neuropsychological and
neurophysiological methods and the role of ammonia for its diagnosis
Maurício Augusto Bragagnolo Jr.I; Vinícius TeodoroII; Lígia Mendonça
LucchesiII; Tarsila Campanha da Rocha RibeiroI; Sérgio TufikII; Mário KondoI
IDepartamento de Gastroenterologia UNIFESP/EPM
IIDepartamento Psicobiologia UNIFESP/EPM
Correspondência
INTRODUÇÃO
A encefalopatia hepática (EH) pode ser conceituada como um conjunto de
alterações neuropsiquiátricas que ocorrem em indivíduos com insuficiência
hepática e/ou hipertensão portal, na ausência de distúrbios metabólicos e/ou
neuropsiquiátricos não relacionados(7). Sua importância prognóstica é
reconhecida, já que se estima em 42% a sobrevida em 1 ano para indivíduos com
cirrose após o desenvolvimento desta complicação(3). Sua fisiopatologia é
complexa e possivelmente multifatorial, entretanto a amônia ainda parece ser a
candidata que melhor explica as alterações clínicas e neuropatológicas
observadas na EH(4).
Nas últimas décadas vem sendo descrita a entidade denominada encefalopatia
hepática mínima (EHM). O termo se aplica àqueles pacientes com insuficiência
hepática e/ou hipertensão portal que não apresentam alterações
neuropsiquiátricas perceptíveis ao exame clínico, mas que manifestam alterações
detectáveis em testes neuropsicológicos e/ou neurofisiológicos apropriados(7).
A EHM é, portanto, uma condição não percebida quando do exame clínico e,
durante vários anos, sua presença foi considerada, por este motivo,
irrelevante. Entretanto, estudos clínicos demonstram que cirróticos com EHM
apresentam pior qualidade de vida(8), prejuízo da memória e da atenção(36) e
dificuldade para realizar atividades cotidianas simples como, por exemplo,
dirigir veículos automotivos(33). Da mesma forma, a EHM vem sendo considerada
estágio pré-clínico da EH, desde que sua evolução para EH clinicamente
manifesta se faz em cerca de 50% dos casos em curtos períodos de seguimento(28,
29).
A forma de se diagnosticar a EHM, no entanto, é ainda controversa. Um bom
exemplo deste fato é a grande variação na sua prevalência (23% a 84%), conforme
o grupo e a metodologia utilizada para sua detecção(9, 18, 26, 30, 34). Segundo
as recomendações consensuais(7), devem ser utilizados pelo menos dois testes
neuropsicológicos e, quando possível, testes neurofisiológicos, como o
eletroencefalograma e o potencial evocado relacionado a eventos (P300).
No Brasil, poucos estudos existem no sentido de determinar a prevalência de EHM
em pacientes com cirrose hepática (CH) e também pouco se conhece sobre os
fatores envolvidos em sua gênese, tais como o sexo, a idade, a raça, a
gravidade da CH, suas diferentes causas, entre outras variáveis(5). Embora a
amônia seja a principal substância envolvida na fisiopatologia da EH(19), pouco
se conhece sobre o seu papel no diagnóstico da EHM. Além do mais,
frequentemente lida-se com indivíduos com baixa escolaridade, o que poderia ser
problema para o diagnóstico desta entidade, desde que alguns testes
neuropsicológicos podem ser influenciados por esta variável(17, 38). A
utilização de testes neurofisiológicos mais sofisticados, que poderiam
minimizar a interferência da escolaridade sobre os resultados dos exames, como
o P300, ainda é bastante limitada pela relativa indisponibilidade deste método
em diversos serviços de hepatologia.
Objetivos
Avaliar a frequência de EHM em indivíduos com CH e os possíveis fatores
envolvidos no seu diagnóstico, inclusive as concentrações arteriais de amônia.
MÉTODOS
Avaliação clínica e laboratorial
Foram avaliados pacientes com diagnóstico de CH, provenientes do ambulatório de
hepatologia da Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina,
São Paulo, SP, no período de março de 2002 a março de 2004. A avaliação inicial
incluiu anamnese detalhada, exame físico geral, exame neuropsiquiátrico e
avaliação laboratorial. Foram excluídos do estudo aqueles com EH clinicamente
manifesta, os que apresentaram sangramento digestivo no último mês, indivíduos
com insuficiência renal (definida como creatinina sérica >2,0 mg/dL),
diagnóstico de CH, uso de medicações psicoativas ou lactulose nas últimas
2 semanas, uso de álcool nos últimos 6 meses, idade inferior a 18 anos ou
superior a 65 anos e analfabetismo.
Todos foram submetidos a punção venosa periférica para avaliação das provas
hepáticas (bilirrubinas, tempo e atividade de protrombina, albumina) e
creatinina sérica, além de punção arterial para dosagem de amônia (método azul
de bromocresol; valor de referência = 9-33 mmol/L). O estádio da doença
hepática foi feito através da classificação de Child modificada por Pugh, sendo
considerados Child A aqueles com 5-6 pontos, Child B aqueles com 7-9 e Child C
aqueles com 10 ou mais pontos(25).
Foi determinada a escolaridade de cada indivíduo através de questionamento
direto. Os pacientes foram subdivididos em 2 grupos: grupo X - indivíduos com
escolaridade muito baixa ou baixa (até primário incompleto e até ginasial
incompleto, respectivamente) e grupo Y - indivíduos com escolaridade razoável,
boa e muito boa (até colegial incompleto, superior incompleto e superior
completo, respectivamente).
Após explicação detalhada do projeto, dos riscos e benefícios dos exames a
serem empregados, os pacientes que concordaram em participar do estudo
assinaram um termo de consentimento livre e informado, aprovado pela Comissão
de Ética Médica da instituição.
Avaliação neuropsicológica
A avaliação neuropsicológica foi feita através da realização dos testes de
conexão numérica parte A (TCN-A) e B (TCN-B), sempre pelo mesmo examinador, em
uma mesma sala, utilizando apenas papel e lápis. Para o TCN-A a tarefa foi
conectar números em ordem crescente (1, 2, 3... 25), no menor tempo possível.
Para o TCN-B, conectar números, em ordem crescente, as letras em ordem
alfabética, de forma alternada (1-A, 2-B, 3-C e assim por diante). O tempo foi
cronometrado e o resultado dos exames foi expresso pelo tempo em segundos,
utilizado para a realização das tarefas. Aqueles que ultrapassaram o tempo de 5
minutos para sua realização tiveram como resultado o valor de 300 segundos.
Foram considerados anormais os testes cujo tempo para realização do exame
ultrapassasse a média ± 2 DP do considerado normal para a faixa etária, segundo
padronização destes testes pela literatura(35).
Avaliação neurofisiológica
A avaliação neurofisiológica foi feita através do ERP-P300, sendo utilizado
aparelho de marca Nihon Konden, Neuropack, MEB5508K. O exame foi realizado
sempre por um mesmo examinador, num mesmo ambiente, com iluminação e
temperatura padronizadas. Eletrodos ativos foram colocados em FZ, CZ e PZ, de
acordo com o sistema internacional 10-20(12). A impedância elétrica foi mantida
abaixo de 5ΚΩ. Os estímulos auditivos foram apresentados bilateralmente através
de fones de ouvido com tons de 70 db. Dois tons foram apresentados de forma
aleatória: estímulo raro, de 1500 Hz (com 20% de probabilidade de aparecimento)
e estímulo frequente, de 800 Hz (com 80% de probabilidade). O paradigma
utilizado foi o "oddball"(24). Portanto, solicitou-se ao examinando que
apertasse um botão toda vez que escutasse um som raro, com a mão dominante, tão
rápida e acuradamente quanto possível. A latência da onda P300 foi dada pela
medida da latência entre o estímulo dado e o surgimento da primeira e maior
onda positiva registrada entre 250 e 500 ms do estímulo raro.
Para estimar o limite superior da normalidade para a latência da onda P300
aferida em Cz para determinada idade, foi utilizada a fórmula y = (2,23 x
idade) + 234, conforme estudo normativo previamente realizado em nosso meio
(16). O P300 foi considerado anormal quando a latência da onda P300 era maior
que o limite superior da normalidade calculado pela fórmula.
Diagnóstico de EHM
O diagnóstico de EHM foi firmado quando da presença de anormalidade no P300 e
em, pelo menos, um dos testes neuropsicológicos realizados, segundo as
recomendações consensuais proferidas por FERENCI et al.(7), em 2002.
Análise estatística
A análise estatística foi feita utilizando-se o programa Statistica, versão 5.0
(edição 97). As comparações entre grupos das variáveis quantitativas deste
estudo foram realizadas através do teste t de Student, enquanto que as
comparações entre grupos das variáveis qualitativas foram realizadas através do
teste qui ao quadrado. A correlação de Spearman foi utilizada quando indicada.
O nível de significância adotado foi o de 5%.
RESULTADOS
No total, foram avaliados 48 pacientes com CH, com média de idade de 50 ± 8
anos, sendo 38 (79%) do sexo masculino. As causas mais frequentes foram:
cirrose alcoólica em 21 pacientes (44%) e cirrose por vírus da hepatite C em 12
pacientes (25%). Quanto à gravidade da doença, 21 (44%) pacientes eram Child A,
18 (37%) Child B e 9 (19%) Child C, com média de 7,3 ± 2,1 pontos. Quanto à
escolaridade, 26 pertenciam ao grupo X e 22 ao grupo Y (22 pacientes). O número
médio de anos de escolaridade foi de 6,7 ± 2,8 (1-11 anos de escolaridade). As
características gerais do grupo estudado são resumidas na Tabela_1.
O tempo médio para a realização do TCN-A foi de 74 ± 56 segundos, anormal em 28
(58%) pacientes. O tempo médio para a realização do TCN-B foi de 196 ± 84
segundos, anormal em 31 (65%) pacientes. Em relação ao P300, observou-se
latência média da onda P300 de 365,4 ± 42,16 ms para o grupo (282 a 496 ms).
Trinta e seis pacientes (75%) obtiveram retardo da latência, ou seja, P300
anormal. Observou-se correlação positiva de moderada a forte, entre o tempo
para realização do TCN-A e do TCN-B (Correlação de Spearman, R = +0,73, P<0,01)
- Figura_1. No entanto, quando se avaliou a correlação entre a latência da onda
P300 e o tempo para a realização do TCN-A e do TCN-B, foi observada apenas
fraca correlação estatística (correlação de Spearman, R=+0,30; P=0,04 e
R=+0,29; P>0,05, respectivamente) Figuras_2 e 3.
O grau de escolaridade não influenciou os valores da latência da onda P300
(grupo X = 372 ± 76 ms versus grupo Y = 358 ± 36 ms; P>0,05 - teste t de
Student). O tempo para realização do TCN-A em indivíduos dos grupos X e Y
também não foi estatisticamente diferente (80 ± 70 versus 68 ± 37 segundos,
respectivamente; P>0,05 - teste t de Student). O mesmo, entretanto, não ocorreu
com o TCN-B, sendo que o tempo para realização deste teste foi
significantemente maior no grupo com pior escolaridade em relação ao grupo com
melhor escolaridade (grupo X: 223 ± 79 versus grupo Y: 167 ± 82 segundos;
P<0,05 - teste t de Student) Figura_4.
A frequência de EHM no grupo estudado, segundo a metodologia adotada, foi de
50%. O diagnóstico de EHM foi dado por alteração no P300 + TCN-A e TCN-B em 20
pacientes e por alteração no P300 + TCN-B em 4 pacientes. No entanto, todos os
pacientes com diagnóstico de EH firmado pelo último método pertenciam ao grupo
com escolaridade mais baixa, isto é, o grupo X. Nenhum paciente teve
diagnóstico de EHM por alteração no P300 + TCN-A, exclusivamente.
Os grupos com e sem EHM foram homogêneos quanto ao sexo, idade, raça, grupos e
anos de escolaridade. A frequência desta condição não foi significantemente
diferente nas diferentes causas de CH. A gravidade da CH avaliada pela
classificação de Child-Pugh, também não esteve associada a maior frequência EHM
e o número médio de pontos obtidos na classificação também não foi
significantemente diferente em pacientes com e sem EHM (7,4 ± 2,0 versus 7,3 ±
2,2; P>0,05 - teste t de Student) Tabela_2.
A dosagem de amônia foi realizada em 43 pacientes, sendo a média de 172 ± 149
mmol/L (33-543 mmol/L). Apenas um paciente apresentou concentração arterial de
amônia normal, isto é, a prevalência de hiperamonemia em cirróticos foi de 98%.
Os níveis séricos de amônia não foram significantemente diferentes em
cirróticos com e sem EHM (195 ± 152 mmol/L versus. 148 ± 146 mmol/L; P>0,05)
Figura_5.
DISCUSSÃO
A CH é uma doença frequente em nosso meio e é associada à significante
morbidade e mortalidade. No Brasil, dados do Ministério da Saúde revelam que
são notificados anualmente 8.870 óbitos/ano, secundários à cirrose e suas
complicações, entre elas a EH(2). Embora a importância da EHM seja reconhecida,
seu diagnóstico é, por outro lado, bastante controverso. Possível fosse listar
todos os critérios diagnósticos já utilizados até o momento, poder-se-ia
mencionar combinação quase que infindável entre diversos testes
neuropsicológicos e neurofisiológicos. O presente estudo utilizou o TCN-A e o
TCN-B, métodos que avaliam a habilidade cognitiva motora, sendo os mais
frequentemente usados para a detecção de EHM, de forma geral(26). Na amostra
estudada, foram anormais em 58% e 65% dos casos, respectivamente, em
congruência com os resultados encontrados por vários autores. Conforme descrito
previamente, o resultado destes exames sofre, pelo menos em certo grau,
influência da escolaridade(17, 35, 38). Na presente amostra este fato pode ser
observado nitidamente, pelo menos no que diz respeito aos resultados do TCN-B.
Pacientes com escolaridade baixa ou muito baixa apresentaram tempo médio para a
realização do teste significantemente maior, quando comparados àqueles com
escolaridade regular, boa ou muito boa (223 ± 79 versus 167 ± 82 segundos;
P<0,05). Cabe ainda ressaltar que se estima escolaridade mais baixa nos
pacientes atendidos no ambulatório de hepatologia da anteriormente referida
instituição, considerando a pré-seleção de pacientes a serem incluídos no
estudo, isto é, a exclusão dos analfabetos.
O presente estudo segue a tendência atual de se utilizar a combinação de testes
neuropsicológicos e um teste neurofisiológico. O P300 vem sendo utilizado nas
últimas décadas para avaliar enfermidades que cursam com alterações cognitivas,
entre elas a EH e a EHM(6, 29). Segundo alguns autores, tem sido considerado o
melhor teste e o mais sensível para o diagnóstico de EHM(15, 37). Observa-se
nestes casos, retardo na latência da onda P300, o que reflete disfunção
cognitiva, sobretudo quanto à rapidez para processar e manter a atenção em
novas informações(20, 21). Entretanto, foi utilizado previamente apenas em
poucos estudos(3, 6, 10, 27, 29) . No presente trabalho, o P300 esteve alterado
em 75% dos casos. KUGLER et al.(14) também descreveram anormalidade no
resultado do P300 de cirróticos, em 78% dos casos. No entanto, a latência da
onda P300 não correlacionou de forma significante com o tempo para a realização
do TCN-A e TCN-B (correlação de Spearman com R = +0,30 e +0,29,
respectivamente), testes estes mais frequentemente utilizados na prática
clínica(26). Embora ainda não exista um exame padrão-ouro para o diagnóstico de
EHM e o papel do P300 neste contexto ainda seja pouco conhecido, na presente
casuística apresentou a vantagem de não ser influenciado pela escolaridade,
quando comparado aos testes neuropsicológicos, o que parece ser interessante,
sobretudo para populações heterogêneas e para aquelas com baixo grau de
escolaridade. Embora haja a necessidade de equipamento específico para sua
realização, também se destacou em outros estudos por não sofrer influência do
aprendizado e do grau de escolaridade(22).
A frequência de EHM no grupo estudado foi de 50%, semelhante à descrita na
literatura(9, 18, 26, 30, 35). O diagnóstico de EHM foi firmado quando da
alteração no P300 e em pelo menos um dos testes neuropsicológicos. A forma de
diagnóstico de EHM mais frequente foi alteração no P300 associada à alteração
do TCN-A e TCN-B. Apenas quatro pacientes foram diagnosticados através de
alteração no P300 e no TCN-B isoladamente. Nenhum paciente com diagnóstico de
EHM teve alteração do P300 e do TCN-A isoladamente, ou seja, sempre que o TCN-
A esteve alterado, o TCN-B também esteve. Tais achados podem sugerir maior
sensibilidade do TCN-B para o diagnóstico de EHM, quando comparado ao TCN-A,
embora não sugira, necessariamente, maior especificidade. Por outro lado,
considerando que o tempo para realização do TCN-B foi significantemente maior
naqueles do grupo X (menor escolaridade) e que todos os quatro pacientes com
EHM firmada por alteração do P300 + TCN-B pertencessem a este grupo, poder-se-
ia também supor que o mesmo deveria, não necessariamente, ter um diagnóstico
correto da afecção (falso-positivo), desde que esta constatação pudesse estar
simplesmente associada à baixa escolaridade que possuía e não, realmente, à
presença da EHM. Sendo assim, seriam na realidade apenas 20 pacientes com esta
condição, sendo que a verdadeira frequência de EHM seria pouco mais baixa do
que a assumida, ou seja, em 42% da amostra.
A presença de EHM não foi influenciada pelo sexo, idade, raça e etiologia da
doença hepática. Sua prevalência também não foi maior em indivíduos com
insuficiência hepática mais grave (Child A = 52%, Child B = 44%, Child C =
55%). Alguns autores já descreveram menor prevalência de EHM em indivíduos
Child A, quando comparados aos Child B e C (14% vs 44%; P<0,05)(26), enquanto
outros não observaram o mesmo achado(33). As diferentes amostras e as variações
metodológicas utilizadas nos diversos estudos talvez possam explicar as
discrepâncias encontradas.
A prevalência de hiperamonemia na amostra estudada, ou seja, cirróticos sem EH,
foi de 98%, com grande variabilidade nos níveis arteriais de amônia observados
(amplitude da amostra de 510 mmol/L). De forma semelhante, um estudo clássico
(31) também já mostrou grande variação nos níveis de amônia e no teste de
tolerância à amônia em cirróticos sem EH (97,6% dos casos). Estes achados,
reproduzidos posteriormente(17, 23), levam a permanente descrédito no que diz
respeito à importância da hiperamonemia para o diagnóstico de EH, desde que
pacientes com cirrose, mesmo sem esta condição clínica, quase que
invariavelmente apresentam elevações séricas desta substância. No presente
estudo, a presença de hiperamonemia também não auxiliou no diagnóstico da EH em
sua fase mais inicial, isto é, a EHM, desde que não houve diferença
estatisticamente significante entre as concentrações arteriais de amônia em
indivíduos com e sem esta condição (195 ± 152 mmol/L versus 148 ± 146 mmol/L;
P>0,05). Esta observação, no entanto, ainda é digna de reprodução, desde que
pouco se conhece sobre esta relação.
CONCLUSÕES
A EHM é uma condição comumente encontrada em cirróticos e sua frequência foi de
50%, quando diagnosticada através de testes neuropsicológicos e potencial
evocado relacionado a eventos. Embora seja necessária maior investigação sobre
o verdadeiro papel do P300 no diagnóstico da EHM, este se mostrou como
ferramenta interessante, uma vez que não sofreu influência da escolaridade, ao
contrário dos testes neuropsicológicos. No grupo estudado, a concentração
arterial de amônia não se correlacionou com o diagnóstico de EHM.
