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EuPTCVHe0871-97212012000200004

EuPTCVHe0871-97212012000200004

variedadeEu
Country of publicationPT
colégioLife Sciences
Great areaHealth Sciences
ISSN0871-9721
ano2012
Issue0002
Article number00004

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Valores de resistina, adiponectina e leptina em doentes com asma e excesso de peso

INTRODUÇÃO A asma afecta em todo o mundo cerca de 300 milhões de pessoas e estima-se que provoque 250 000 mortes por ano1. A sua prevalência tem vindo a aumentar2. É uma doença multifactorial, estando relacionada com vários factores ambientais e genéticos3.

O excesso de gordura/obesidade é uma consequência de sucessivos balanços energéticos positivos, em que a quantidade de energia ingerida é superior à quantidade de energia despendida. Este desequilíbrio resulta em excesso de gordura corporal acumulado e em doença, conduzindo a uma diminuição da esperança de vida e/ou aumento de problemas de saúde4, nomeadamente diabetes mellitustipo 2, osteoartrite, doenças cardiovasculares e respiratórias crónicas5,6. Os factores que determinam este desequilíbrio são complexos e podem ter origem genética, metabólica, ambiental e comportamental.

A obesidade e a pré-obesidade são avaliadas pelo índice de massa corporal (IMC). Este índice mede a corpulência, que se determina dividindo o peso (quilogramas) pela altura (metros) elevado ao quadrado. O valor de IMC encontrado permite, segundo a Organização Mundial de Saúde, distribuir as pessoas por diferentes categorias: magreza (IMC < 18,49 kg/m2), peso normal (IMC 18,5 -24,99 kg/m2), excesso de peso (IMC 25 -29,99 kg/m2) e obesidade (IMC > 30 kg/m2)7.

O tecido adiposo é um órgão que desempenha várias funções, contrariamente ao conceito de uma década, em que se acreditava que o tecido adiposo era um compartimento inerte do corpo. Desempenha funções endócrinas com secreção de proteínas e péptidos designados genericamente por adipocinas, tem uma larga actividade biológica, desde o isolamento térmico, barreira física ao trauma, sendo considerada a sua função principal o armazenamento e a libertação de energia4.

Embora a possibilidade da associação entre asma e obesidade seja controversa8, uma revisão de mais de 40 estudos transversais e casos-controlo, desde os anos 90, confirmou que em quase todos se encontra uma relação entre estas duas patologias9. A literatura suporta que não os obesos, mas também as pessoas com excesso de peso, apresentam maior propensão para o desenvolvimento de asma9. Existem vários mecanismos que podem contribuir para a associação da asma e da obesidade, nomeadamente factores mecânicos. Entre eles estão os baixos volumes pulmonares dos doentes obesos que estão, por sua vez, relacionados com um aumento da hiperreactividade brônquica, e o aumento da carga elástica que provoca broncoconstrição, aumentando a dispneia nestes doentes.

No entanto, apesar dos factores mecânicos terem um papel importante na patogenia e na apresentação clínica de asma em obesos10, outros mecanismos estão na origem deste problema. Entre eles, a inflamação sistémica e os factores derivados do adipócito, como as adipocinas, que incluem a resistina, a adiponectina e a leptina8. A acção destas proteínas e o seu envolvimento na asma e na obesidade são, ainda, pouco conhecidos.

A resistina é uma proteína que contém 108 aminoácidos e pertence à família das moléculas resistin-like. Apesar de não se conhecer bem a função potencial da resistina, tem sido sugerido que tem efeitos na regulação positiva da adesão molecular, tendo uma acção pró-inflama tória8.

Esta proteína pode ser encontrada predominantemente em macrófagos e adipócitos.

Foi demonstrado que a resistina pode induzir inflamação vascular através do aumento da expressão de moléculas de adesão celular vascular (vascular cell adhesion molecule 1 ' VCAM-1), de moléculas de adesão intercelular (inter- cellular adhesion molecule1 ' ICAM -1), bem como da pentraxina longa 3 (ptx3) no endotélio vascular. A exposição de macrófagos à resistina mostrou induzir a expressão do factor de necrose tumoral alfa (TNF- α), da interleucina (IL) -6 e da IL -12, o que sugere que a resistina é mais do que um simples marcador de inflamação. A relação da concentração desta adipocina nos doentes asmáticos é controversa, uma vez que alguns estudos apontam para um aumento da concentração de resistina no plasma destes doentes11, mas outros indicam uma relação negativa dos dois factores8.

A adiponectina é uma proteína envolvida na homeostase da glicose e lípidos, sendo também uma adipocina anti-inflamatória8 que, actuando nas paredes dos vasos sanguíneos e no tecido adiposo, pode inibir a proliferação do músculo liso vascular. Parece, também, proteger o endotélio da adesão de macrófagos e dos danos por eles causados. Ao mesmo tempo, parece aumentar a oxidação de ácidos gordos nos tecidos periféricos, prevenindo, assim, a acumulação ectópica de gorduras12. Níveis baixos de adiponectina têm sido associados a asma em estudos populacionais.

No entanto, a sua relevância não é clara. Os níveis de adiponectina em circulação estão diminuídos em doentes obesos, não estando ainda esclarecidos os factores que contribuem para esta diminuição.

A leptina é uma proteína que tem um papel-chave na regulação do peso, do apetite e do balanço energético corporal, tendo também uma acção nos linfócitos T e na sua relação com a inflamação na asma8, sendo -lhe reconhecidos efeitos sistémicos pró-inflamatórios nesta patologia.

Para além do adipócito, a leptina é também produzida noutros tecidos humanos, como estômago, coração e epitélio brônquico4. A leptina exerce também efeitos proliferativos e antiapoptóticos nos linfócitos T13,14. Esta proteína está aumentada na obesidade. A associação entre asma e a concentração de leptina no soro é também controversa, havendo estudos com resultados contraditórios e que não explicam totalmente esta associação15.

O objectivo deste estudo foi analisar a relação entre asma e obesidade através da comparação dos níveis de três adipocinas ' resistina, adiponectina e leptina ' em doentes asmáticos com e sem excesso de peso e em indivíduos com excesso de peso sem asma.

MÉTODOS O estudo foi realizado em 2010 a partir de uma amostra disponível de base populacional e incluiu 2200 indivíduos com idades compreendidas entre os 18 e os 74 anos seleccionados de forma aleatória, conforme preconizado pelo protocolo do Global Allergy and Asthma European Network(GA2LEN). Os potenciais participantes receberam um questionário a ser preenchido e enviado pelo correio, sendo realizadas até três tentativas para obter uma resposta.

O questionário recolheu informações sobre idade, género e presença de sintomas de asma. Uma subamostra de doentes asmáticos seleccionados de forma aleatória realizaram testes cutâneos de alergia por picada a uma bateria de 12 aeroalergénios (bétula, mistura de gramíneas, erva timótea, gato, cão, barata, oliveira, artemísia, parietária, alternária e ácaros ' Dermatophagoides pteronyssinus e Dermatophagoides farinae). A selecção dos extractos foi efectuada de acordo com as recomendações do GA2LEN16. Como controlo positivo foi incluído cloridrato de histamina (10 mg/mL) e como controlo negativo uma solução glicero-salina. Os extractos alergénicos foram colocados na face anterior dos antebraços e a picada foi realizada com lancetas metálicas do tipo Morrow -Brown. Após 20 minutos foram efectuadas as leituras dos diâmetros médios das pápulas em milímetros, sendo considerados positivos os testes com diâmetro da pápula superior a 3 mm.

Conforme recomendado pelo GA2LEN foram considerados com asma os indivíduos que referiram ter asma com sintomas característicos conforme preconizado pelo Global Initiative for Asthma(GINA).

Todos os doentes foram pesados (com roupa leve e descalços), medida a altura, calculando -se o IMC. Foi também medido o perímetro abdominal em toda a população estudada.

Foram incluídos neste estudo indivíduos com e sem asma com excesso de peso ' IMC acima de 25 kg/m2 e ainda indivíduos com asma com peso normal. Excluíram-se todos os indivíduos nascidos antes de 1945 por se considerarem idosos e poderem por esta condição apresentar alterações a nível das adipocinas (não relacionadas com asma, nem excesso de peso).

Foi obtido consentimento informado de todos os participantes antes da sua inclusão no estudo, após aprovação pela comissão de ética da instituição onde foi efectuado este estudo.

Medição das concentrações das adipocinas no soro A medição das concentrações de resistina, adiponectina e leptina no soro foram realizadas com kitsde ELISA (Phoenix Pharmaceuticals®, Burlingame, Estados Unidos). O protocolo não especificava a necessidade de diluir as amostras, deixando isso ao critério de cada laboratório. Assim, para a resistina não foi feita qualquer diluição, para a adiponectina foi feita uma diluição de 1:2 e para a leptina uma diluição de 1:20. Os limites mínimos de detecção da resistina, adiponectina e leptina eram 0,016 ng/mL, 0,15 ng/mL e 0,313 ng/mL, respectivamente.

Análise estatística Foram feitas comparações entre grupos divididos por IMC e diagnóstico de asma utilizando o teste de Kruskal-Wallis, dado que a distribuição das variáveis não era normal.

O nível de significância estatística considerado foi de p<0,05. Foi utilizado o softwarePASW Statistics 18 e o Numbers'09.

RESULTADOS Dos 80 participantes seleccionados da amostra inicial, foram criados três grupos de acordo com o IMC e o diagnóstico de asma: ' Grupo 1: 28 indivíduos asmáticos com IMC > 25 kg/m2 (30,4 ± 4,3); ' Grupo 2: 26 indivíduos não asmáticos com IMC > 25 kg/m2 (28,9 ± 4,2); ' Grupo3: 26 indivíduos asmáticos com IMC < 25 kg/m2(21,6 ± 1,9).

Os valores de concentração das adipocinas obtidos nos grupos 1 e 3 estão descritos no Quadro 1.

Quadro 1.Valores de adipocinas em asmáticos: população total e população feminina

Os valores de resistina, adiponectina e leptina nos indivíduos com testes cutâneos de alergia por picada positivos e negativos foram respectivamente 0,71±0,06 vs 0,70±0,06, 23,1±0,5 vs22,9±1,1 e 72,5±50,3 vs58±41,4, não se tendo encontrado diferenças estatisticamente signficativas entre os grupos analisados.

Verificou-se que dentro do grupo de indivíduos com IMC > 25 a diferença nos valores das concentrações das três adipocinas entre asmáticos (Grupo 1) e não asmáticos (Grupo 2) não era significativa (p > 0,05), conforme descrito no Quadro 2.

Quadro 2. Valores de adipocinas em indivíduos com excesso de peso: asma e grupo'controlo

Foram igualmente comparados os valores das concentrações das adipocinas dos indivíduos com IMC > 25 (n=53) com os de IMC < 25 (n=26). Verificou-se que os doentes com IMC > 25 tinham níveis de concentração de leptina no soro significativamente mais elevados (Quadro 3).

Quadro 3.Valores de adipocinas em indivíduos com e sem excesso de peso: população total e população feminina

Os valores de resistina, adiponectina e leptina na população total com e sem excesso de perímetro abdominal foram respectivamente de 0,7±0,05 vs 0,7±0,06 (p não significativo), 23±0,95 vs23,2±0,36 (p não significativo), 80,6±49,8 vs51,4±39,6 (p=0,007) e nas mulheres com e sem excesso de perímetro abdominal foram na mesma ordem 0,69±0,06 vs0,73±0,04 (p=0,032), 23,3±0,2 vs23,3±0,2 (p não significativo), 108,1±45,3 vs62,7±38,2 (p<0,001).

DISCUSSÃO Adipocinas são mediadores proteicos secretados pelo tecido adiposo.

Recentemente, as adipocinas também foram envolvidas na regulação da inflamação e reações alérgicas, aumentando o risco de asma, especialmente em doentes obesos e do sexo feminino.

Neste trabalho, das adipocinas avaliadas ' resistina, adiponectina e leptina ' observaram-se valores elevados de leptina nos doentes asmáticos com excesso de peso comparativamente aos doentes com peso considerado dentro dos valores normais, sendo essa diferença ainda mais marcada no sexo feminino. Ao compararmos os valores dos indivíduos asmáticos e não asmáticos com excesso de peso, as diferenças observadas foram reduzidas e sem significado estatístico.

No entanto, níveis elevados de leptina têm sido associados a doença mais grave, sugerindo alguns autores que a ligação entre leptina e asma não seja restrita à obesidade17. A atopia também parece estar relacionada com a obesidade, tal como tem sido referido para a asma. Existem correlações positivas entre os níveis de leptina e IgE em doentes com atopia, e a obesidade pode ser um factor de risco para alergia. A presença de alergia associou-se a valores mais elevados desta adipocina, mas a diferença observada não teve significado estatístico, parecendo, por isso, ter um contributo modesto nestes doentes, ao contrário do que tem sido referido noutros trabalhos18.

A leptina está aumentada na maioria dos indivíduos obesos, tal como tem sido referido noutros estudos. Os níveis circulantes de leptina em doentes com patologia respiratória inflamatória crónica e com alterações dietéticas correlacionam-se com níveis de leptina na expectoração induzida19,20.

Os niveis elevados de leptina podem constituir deste modo um factor potencial de agravamento da asma em doentes com excesso de peso, particularmente nos alérgicos.

A resistina é igualmente uma adipocina com funcionalidades pró-inflamatórias que tem aparecido aumentada na obesidade e em diversas doenças crónicas. O grupo de indivíduos com excesso de peso estudado tinha valores de resistina semelhantes ao observado no grupo com peso normal. No grupo de mulheres com maior perímetro abdominal foram observados valores de resistina significativamente mais elevados.

A adiponectina tem propriedades anti-inflamatórias, supondo-se que possa ter uma influência positiva na regulação de patologia crónica. Os asmáticos com excesso de peso apresentaram os valores mais reduzidos desta proteína, seguidos pelos indivíduos com excesso de peso sem patologia e, finalmente, pelos asmáticos sem excesso de peso. Apesar desta tendência, que sugere uma acção protectora mais limitada quando existe peso excessivo, a proximidade de valores encontrada nos diferentes grupos não permite uma discussão mais elaborada deste resultado.

CONCLUSÕES O conjunto de resultados deste trabalho aponta para uma modificação a nível sistémico de proteínas produzidas principalmente por adipócitos em indivíduos asmáticos com excesso de peso. As alterações observadas são predominantemente na leptina e determinadas pela condição de excesso de peso e aumento do perímetro abdominal, particularmente no sexo feminino, com potencial repercussão na condição respiratória.

Procurámos neste trabalho analisar indivíduos considerados com excesso de peso, ou seja, definimos como critério de selecção o IMC>25, que corresponderá provavelmente melhor à realidade portuguesa. Este facto pode minimizar as diferenças entre grupos. Não obstante as diferenças observadas, particularmente a nível da leptina e, em menor grau, da resistina, podem suscitar a persistência da resposta inflamatória e consequentemente da asma.


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