Avaliação da sensibilização à penicilina G em adolescentes com febre reumática
INTRODUÇÃO
A febre reumática (FR) e a cardiopatia reumática crónica (CRC) são complicações
não supurativasda faringoamigdalite causada pelo estreptococo beta-hemolítico
do grupo A1. A FR afeta principalmente crianças e adultos jovens de países em
desenvolvimento1. No Brasil, são registados cerca de 30 mil novos casos de FR
por ano, dos quais 50% apresentam lesões cardíacas signifi cativas1.
O diagnóstico da FR é essencialmente clínico1. Define 'se um caso de FR quando
há evidência de infecção estreptocócica anterior, além da presença de dois
critérios maiores de Jones (cardite, artrite, coreia de Sydenham, eritema
marginado e/ou nódulos subcutâneos) ou um critério maior e dois menores (febre,
artralgia, elevação dos reagentes de fase aguda ' velocidade de sedimentação e
proteína c -reativa, e/ou intervalo PR prolongado no eletrocardiograma)2,3.
A prevenção da FR pode ser classificada como primária ou secundária1. Na
profilaxia primária, o principal objetivo é evitar o primeiro surto de FR
através do tratamento da amigdalite estreptocócica. A penicilina benzatina IM
(600 000 UI para peso < 20kg e 1 200 000 UI para ≥ 20kg) em dose única é o
fármaco de escolha. Outras alternativas para o tratamento incluem: penicilina
V, amoxicilina e ampicilina. Nos alérgicos à penicilina, a eritromicina é a
opção de primeira escolha4,5.
Na profilaxia secundária, o objetivo é impedir a recorrência da doença após o
primeiro episódio. Está indicada em todos os doentes com FR e naqueles com
evidências definitivas de CRC1. A penicilina benzatina IM (dose igual à do
tratamento), utilizada de 21 em 21 dias, é o fármaco mais eficaz na prevenção
secundária da FR. Nos alérgicos à penicilina, a sulfadiazina, usada
diariamente, é a opção terapêutica1,5. O diagnóstico incorreto de alergia à
penicilina nestes doentes exclui uma opção terapêutica de elevada eficácia e
baixo custo1.
A frequência geral de alergia a antibióticos beta-lac tâmicos é de
aproximadamente 2%6,7. A ocorrência de anafilaxia é estimada em 0,01 a 0,05%
dos doentes tratados com penicilina6,7. Já as reações anafiláticas fatais
ocorrem em 0,002% dos doentes tratados7. Entretanto, a percepção geral de
alergia à penicilina na população é de 10 a 15%6,7.
Estas reações ocorrem mais frequentemente em mulheres entre os 20 e os 49 anos
de idade e naqueles com história de reação prévia ao antibiótico7,8. A via de
administração e a frequência de uso do fármaco também são fatores de risco
importantes, sendo encontrada uma incidência maior de reações anafiláticas na
administração parenteral e nos doentes com exposições repetidas a este
antibiótico7,8.
O diagnóstico de hipersensibilidade imediata à penicilina pode ser avaliado
através da história clínica (aparecimento de sintomas em até 1 hora após o uso
do fármaco), testes cutâneos de leitura imediata (por picada e intradérmicos),
determinação de IgE específica sérica e, por último, provas de provocação
oral9-13. O European Network for Drug Allergy(ENDA) elaborou vários algoritmos
para investigação das reações imediatas aos antibióticos beta-lactâmicos.
Segundo revisão recente do ENDA, os principais reagentes a serem testados são:
o PPL (benzilpeniciloil), o MDM (mistura de determinantes secundários) e a
amoxicilina14. Além disso, considerando os dados de um estudo de Romano et al,
sugere -se a utilização da benzilpenicilina na concentração de até 10 000 UI/
mL15.
Este reagente pode melhorar a sensibilidade da investigação, quando usado em
conjunto com os demais reagentes15.
O PPL e o MDM não estão disponíveis comercialmente no Brasil. O Ministério da
Saúde do Brasil recomenda como alternativa diagnóstica a realização do teste de
hipersensibilidade imediata (por picada e intradérmico) com penicilina G
potássica (benzilpenicilina) na concentração de 10 000 UI/mL16.
O objetivo deste trabalho foi avaliar a frequência de sensibilização à
penicilina G em adolescentes com diagnóstico de FR, sob tratamento ou não com
penicilina benzatina para profilaxia secundária da doença, e fatores associados
com esta sensibilização.
MATERIAL E MÉTODOS
Estudo transversal realizado nos ambulatórios de Reumatologia e de Cardiologia
do Núcleo de Estudos da Saúde do Adolescente (NESA) da Universidade Estadual do
Rio de Janeiro (UERJ).
Cerca de 150 doentes com FR são acompanhados regularmente nos referidos
serviços. Durante o período de 1 ano, o investigador responsável foi pelo menos
uma vez por semana ao NESA para seleção dos doentes e realização do estudo. De
acordo com a ordem de chegada, foram selecionados consecutivamente adolescentes
entre 12 e 19 anos com diagnóstico de FR confirmado por reumatologista ou
cardiologista pediátrico baseado nos critérios de Jones1,2.
Após a seleção inicial, aplicou-se questionário padronizado para investigação
de hipersensibilidade imediata à penicilina16. Este instrumento foi constituído
por perguntas fechadas e avaliou fatores demográficos, como idade e sexo, e
também aqueles relacionados ao uso prévio de penicilina, duração do tratamento
de FR, presença de doenças alérgicas respiratórias, como asma e rinite, e a
história prévia de alergia do tipo imediata à penicilina, incluindo os sinais e
sintomas apresentados pelo doente.
Para fins de análise, foi calculado o número total de injecções profiláticas de
penicilina benzatina (IPB) para cada doente, dividindo -se o número total de
dias entre o início do tratamento e a data de preenchimento do questionário por
21, considerando -se o intervalo de aplicação desta medicação de 21 em 21 dias.
Para avaliação de hipersensibilidade imediata, após o preenchimento do
questionário os participantes foram submetidos a testes cutâneos de leitura
imediata (TCLI) com penicilina G potássica na concentração de 10 000 UI/mL14,16
(por picada e intradérmicos), e como controlos negativoe positivo,
respectivamente, solução salina e cloridrato de histamina (10 mg/mL).
Além disso, a fim de se avaliar a presença de atopia, realizaram-se na mesma
ocasião TCLI por picada com os seguintes extratos alergénicos: ácaros do pó
(Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Blomia
tropicalis);fungos (Penicillium, Cladosporium, Aspergillus fumigatus)e baratas
(Blatella germanica, Periplaneta americana), epi télio de gato e epitélio de
cão (FDA-Allergenic®, Rio de Janeiro,Brasil). Atopia foi definida pela
positividade no TCLI para pelo menos um dos aeroalergénios (AL) testados.
Os testes por picada foram realizados na face anterior do antebraço, sendo
utilizadas lancetas descartáveis e individuais para cada extrato, com leitura
imediata (após 15 minutos da aplicação dos extratos). Foram considerados
positivos os que apresentaram pápulas ≥ 3 mm na presença de controlo negativo
igual a zero14,16. Nos casos em que o teste por picada para a penicilina foi
negativo, realizou -se teste intradérmico (TID) com 0,02 mL de soro fisiológico
e penicilina G 10 000 UI/mL14,16, sempre na mesma concentração,
independentemente de história de reacção alérgica prévia. Os doentes com relato
de anafilaxia prévia à penicilina foram excluídos do estudo. Foi realizada
apenas leitura imediata do TID, sendo considerado positivo se o tamanho da
pápula inicial aumentasse ≥ 3 mm após 15 minutos14,16. Todos os testes foram
realizados em ambiente hospitalar, com suporte adequado para reversão de uma
eventual reação anafilática.
Foram excluídos doentes com história de reação não anafilática grave à
penicilina, como por exemplo hepatite, nefrite, síndrome de Stevens-Johnson,
necrólise epidérmica tóxica, dermatite exfoliativa grave. Além disso,
excluíram-se doentes em uso de medicações que pudessem interferir com as
respostas aos TCLI, como anti-histamínicos e corticosteróides, ou dificultar o
tratamento de uma possível reação alérgica durante a realização destes
procedimentos, como β-bloqueadores, e doentes com dermografismo, gestantes e/ou
doentes que estivessem amamentando16.
Os dados foram analisados no aplicativo SPSS 13 (SPSS Inc, Chicago, Estados
Unidos da América). As variáveis categóricas foram descritas através de
distribuições de frequência e as contínuas através de médias, desvios'padrões
(DP) e intervalos de confiança de 95% (IC95%). Para avaliação de diferenças
entre o número total de IPB e presença de sensibilização à penicilina,
utilizou-se o teste t de Student.
Diferenças de proporções entre aqueles com testes positivos para penicilina
(reatores [R]) e testes negativos para a penicilina (não-reatores [NR]) em
relação ao sexo, idade e presença de atopia foram avaliadas pelo teste Qui-
quadrado e utilizados razão de prevalência (RP) e seus respectivos IC95% para
avaliar a força das associações.
Considerou-se significativo p≤ 0,05. Foram obtidos termos de consentimento
livres e esclarecidos dos responsáveis e assentimento verbal dos adolescentes.
Os doentes e/ou responsáveis que não assinaram o termo de consentimento foram
excluídos.
O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética e Pesquisa do Hospital
Universitário Pedro Ernesto-UERJ.
RESULTADOS
No período de janeiro a dezembro de 2009, foram selecionados 76 doentes, porém
um adolescente não assentiu com a realização dos testes e foi excluído do
estudo.
Foram avaliados 75 doentes com diagnóstico de FR, 37 do sexo feminino, com
idade média de 15,9 ± 2,1 anos.
Desse total, 6 doentes (8%) apresentaram positividade ao teste com penicilina
G. As principais características demográficas e clínicas dos reatores (R) e não
-reatores (NR) estão descritas no Quadro 1. De entre os reatores, 2 tinham
história de reação alérgica prévia do tipo imediata à penicilina (33,3%) e não
estavam sob tratamento com penicilina benzatina para profilaxia secundária de
FR. Do mesmo modo, observou -se história de reação prévia à penicilina em 2
não-reatores (2,9%) [RP=11,5; IC95%:1,9-67]. Não houve diferença significativa
entre reatores e não-reatores em relação ao sexo e idade. A média de IPB foi de
77,2 ± 67,7 e 107,5 ± 50,8, respectivamente para R e NR (p<0,001). Na
realização deste cálculo, os doentes que não estavam em uso de penicilina por
história de reação prévia foram excluídos. Considerou-se que os doentes em uso
de penicilina estavam em uso regular deste medicamento, situação que seria a
ideal, mas que pode não corresponder à realidade. Todos os reatores tinham
história de alergia respiratória (asma e/ou rinite) e positividade para pelo
menos um AL testado, enquanto entre os não-reatores estes percentuais foram
respectivamente de 39,1% e 20,3%. A prevalência de sensibilização para os
aeroalergénios testados foi significativamente maior entre os reatores a
penicilina, exceto para o epitélio de cão onde não se observou diferença entre
os dois grupos (Quadro 1).
Quadro 1.Associações entre as características demográficas, clínicas e
resultados dos testes cutâneos de doentes reatores e não-reatores ao teste de
sensibilidade à penicilina
Dos doentes que apresentaram positividade no teste cutâneo com penicilina G, 4
foram por picada e 2 no TID. As características de reatividade cutânea (tamanho
da pápula nos testes cutâneos) e história clínica de reacção alérgica destes
doentes estão descritas no Quadro 2.
Quadro 2.Características da reatividade cutânea e história clínica de reação
alérgica nos doentes com testes cutâneos positivos para penicilina
Naqueles com teste por picada positivo, não foi realizado TID. Entre os com
história prévia de reação alérgica e testes positivos para penicilina, o doente
4 relatou ter apresentado urticária e angioedema poucos minutos após a
administração de penicilina intramuscular e o doente 5 aparecimento de
urticária e angioedema minutos após infusão de penicilina intravenosa e também
após uso de amoxicilina oral. Ambos mostraram positividade no teste por picada.
Não foram realizadas provas de provocação oral nestes dois doentes. Ambos foram
orientados a manter a profilaxia alternativa com sulfadiazina. Os doentes que
apresentaram sensibilização (teste cutâneo positivo para penicilina G), mesmo
sem história de reação alérgica prévia, também foram orientados a utilizar
profilaxia antibiótica alternativa com sulfadiazina.
Os dois doentes com história de reação alérgica do tipo imediata que
apresentaram testes cutâneos negativos foram submetidos a provas de provocação
oral com penicilina V oral dentro de ambiente hospitalar. Como não apresentaram
reações de hipersensibilidade durante a provocação, receberam injeção de
penicilina benzatina IM conforme esquema habitual utilizado para a profilaxia
de FR e não apresentaram reações alérgicas durante o pe ríodo de observação de
1 hora. Desde então, mantiveram a profilaxia com a penicilina benzatina.
Os doentes sem história de alergia à penicilina e com testes cutâneos negativos
foram submetidos à aplicação de penicilina benzatina e não apresentaram reação
imediata no período de 1 hora. Eles continuaram esquema de profilaxia com
penicilina benzatina IM de 21 em 21 dias.
DISCUSSÃO
A frequência de sensibilização para penicilina observada na nossa amostra foi
de 8%. Estudo semelhante realizado na Tailândia analisou a sensibilização à
penicilina em 141 doentes com FR utilizando TCLI com penicilina G e PPL,
encontrando uma frequência de positividade de 12,7%17.
Cetinkaya et alestudaram a sensibilização à penicilina em 147 crianças de
Istambul entre os 6 e os 13 anos sem história de alergia a este fármaco, que
haviam recebido penicilina por pelo menos três vezes nos últimos 12 meses,
encontrando positividade em 15 doentes, 10,2%, sendo 12 ao PPL e 3 ao MDM18. Na
população em geral, com história desconhecida ou negativa para alergia à
penicilina, a frequência de positividade nos TCLI para penicilina é variável de
2 a 7%19, semelhante, no seu limite superior, à encontrada no nosso estudo.
O International Rheumatic Fever Study Group(IRFSG) acompanhou 1790 doentes com
FR sem história prévia de alergia à penicilina de 11 países por 6 a 24 meses.
Destes, apenas 3,2% apresentaram reações alérgicas ao fármaco.
Houve 4 episódios de anafilaxia, sendo todos em doentes acima dos 12 anos de
idade e com cardiopatia reumática, representando uma incidência de 0,2% (1,23
reações /10 000 injeções), e apenas um óbito, com incidência de 0,05% (0,31/10
000 injeções). Além disso, a FR recorreu em 0,45% dos que receberam penicilina
benzatina comparados com 11,5% dos que não aderiram ao tratamento.
Baseados nos achados deste estudo, os autores concluíram que os benefícios da
profilaxia superam em muito os riscos de uma reação grave à penicilina20.
A atopia tem sido relacionada com reações anafilácticas mais graves aos
fármacos em geral8. No nosso estudo, todos os doentes sensíveis à penicilina
apresentaram TCLI positivo a pelo menos um aeroalergénio. Além disso,
encontramos forte associação entre história de doença alérgica respiratória,
como asma e rinite, e sensibilização à penicilina. Este último achado foi
similar ao estudo de Sarti que, ao classificar atopia como a presença de
história pessoal de doença alérgica respiratória, mostrou uma maior prevalência
de TCLI positivos para penicilina entre os atópicos, porém sem alcançar
significância estatística21. Apter et altambém encontraram que a história
pessoal de atopia seria um fator de risco para alergia à penicilina.
Entretanto, na análise multivariada, este fator perdeu o significado
estatístico22.
A frequência de uso de determinado fármaco é consideradoum fator de risco para
reações alérgicas a este mesmo fármaco8. Por esta razão, optamos pela
realização deste estudo em doentes com FR, presumidamente demaior risco pela
exposição repetida a este medicamento.
Entretanto, surpreendentemente, encontramos um maior risco de sensibilização
entre os adolescentes que receberam um número menor de injeções. Devemos
ressaltar que neste cálculo foi considerada a utilização regular da penicilina
por todos os doentes em profilaxia secundária.
Assim, na nossa amostra, observamos uma sensibilização mais precoce à
penicilina naqueles com um menor tempo de tratamento. Talvez apenas o uso
repetido de penicilina não contribua para aumentar o risco de sensibilização e/
ou reação alérgica ao fármaco, e sejam necessários outros co fatores, como a
presença de atopia, demonstrada pela sensibilização a aeroalergénios, para
elevar este risco. Entretanto, conforme foi dito anteriormente, os valores
encontrados no nosso estudo podem não corresponder ao real uso da medicação.
Solensky et aldemonstraram que, nos doentes com história de alergia à
penicilina e testes negativos, a utilização de cursos repetidos de penicilina
não levou à ressensibilização23.
O IRFSG mostrou que a incidência de reacções alérgicas em doentes com FR em uso
de penicilina por 6 a 24 meses não diferiu daquela de doentes que receberam
tratamento de curto prazo com penicilina parenteral20. O estudo de Strannegärd
et altambém não demonstrou diferençana frequência de anticorpos IgE para
penicilina em doentes que fizeram profilaxia com penicilina por curto ou longo
prazo24.
A história clínica é considerada instrumento de suma importância na avaliação
da alergia a fármacos. A natureza dareação, o tempo entre a administração e o
início dos sintomas, o tipo de fármacos utilizados no momento da reação, a
ocorrênciade melhoria clínica após a suspensão do fármaco suspeito e a presença
de doenças concomitantes constituem pontos-chaves da investigação
diagnóstica25,26,27.
Os nossos resultados também demonstram o valor da anamnese no diagnóstico de
alergia à penicilina, pois houve associação estatisticamente significativa
entre a presençade história prévia de alergia à penicilina e TCLI positivos
para este medicamento. Quando doentes com história e testes cutâneos positivos
recebem penicilina, a incidência de reações alérgicas clinicamente
significativas descrita em diferentes estudos varia de 65% a 73%10-13.
Após obtenção de uma história clínica detalhada, a realização de testes
cutâneos para penicilina é considerado procedimento de grande valor na
investigação de reacções imediatas mediadas por IgE25-27. Testes cutâneos
falso-positivos e falso -negativos podem ocorrer, sendo a incidência de TCLI
positivos entre doentes com história negativa de ≤ 7%. A incidência de reações
imediatas em doentes com história positiva e TCLI negativos é provavelmente
menor que 1%10-13.
A sensibilidade do teste cutâneo para o PPL é de 22% e para o MDM é de 21%13.
Por outro lado, a especificidade individual de cada reagente é estimada em 98-
99% e de 97% quando utilizados em conjunto10-13. O valor preditivo negativo do
teste cutâneo com os reagentes da penicilina é de 97% a 99% e o valor preditivo
positivo está em torno de 50%27,28. A penicilina G potássica, quando associada
aos demais reagentes, pode aumentar a sensibilidade dos testes diagnósticos e,
desta forma, reduzir o número de provas de provocação potencialmente perigosas
para os doentes15. Portanto, em países como o Brasil, onde atualmente não há
disponibilidade dos demais reagentes, a penicilina G pode ser utilizada como
método diagnóstico de alto valor preditivo negativo, sendo de grande utilidade
na exclusão do diagnóstico de alergia a penicilina16.
Romano et al, avaliando 300 doentes adultos com história de reações imediatas à
penicilina, através de TCLIcom PPL, MDM, penicilina G, amoxicilina, ampicilina
e piperacilina, encontraram positividade para amoxicilina, ampicilina e
penicilina G, respectivamente, de 62,7%, 50% e 37%. Deste total, 64 (21,3%)
foram positivos apenas ao PPL e/ou MDM e oito doentes (2,7%) positivos apenas à
penicilina G. Os autores concluíram que o TCLI isolado com a penicilina G pode
compensar parcialmente a indisponibilidade de PPL e MDM15.
No diagnóstico de reações de hipersensibilidade imediata à penicilina, dispomos
ainda dos testes in vitro, comoa determinação sérica de IgE específica para
penicilina G e penicilina V, através de ensaios imunoquímicos. A sensibilidade
deste método varia de 37,9% a 54% e a especificidade de 86,7 a 100%14,29,30.
Entretanto, testes de mais fácil execução e baixo custo, como o utilizado no
nossoestudo, são capazes de demonstrar de modo quase imediato resultados
similares àqueles obtidos com os testes in vitropara penicilina14,29,30.
Não observámos reações adversas relacionadas aos TCLI para penicilina,
confirmando resultados de outros estudos e mostrando que este procedimento pode
ser realizado com segurança mesmo em doentes com história prévia de alergia à
penicilina31,32,33. De fato, uma das principais indicações para estes testes é
a verificação de sensibilização em indivíduos com história de alergia à
penicilina, e para o qual este seja o único fármaco para tratamento de sua
condição, como é o caso de doentes com neurossífilis e sífilis gestacional16.
No presente estudo, confirmámos a sensibilização em dois doentes com história
prévia de alergia à penicilina, porém outros dois doentes também com história
positiva mostraram testes cutâneos negativos para a penicilina G e, após prova
de provocação oral negativa14,34, puderam iniciar a profilaxia com penicilina
benzatina, não se observando qualquer tipo de reação adversa. Por outro lado,
considerando-se o potencial risco de uma reação alérgica grave com o uso
continuado de penicilina, os doentes que apresentaram sensibilização, mesmo sem
história de reacção alérgica prévia, foram orientados a utilizar profilaxia
antibiótica alternativa com sulfadiazina1,5.
Tivemos como principais limitações em nosso estudo o pequeno número de doentes
avaliados e a seleção não probabilística, que podem comprometer a generalização
dos resultados. O uso de apenas um reagente para avaliar a sensibilização à
penicilina pode estar relacionado a uma menor sensibilidade, resultando em
alguns casos falso-negativos. O ideal seria a utilização de todos os reagentes
(penicilina G, PPL e MDM), o que poderia aumentar a sensibilidade para um valor
em torno de 70%13. O uso da penicilina G potássica isoladamente não substitui o
teste com os demais reagentes, mas pode compensar parcialmente a
indisponibilidade dos outros reagentes em razão do seu alto valor preditivo
negativo15. Ressaltamos que, no nosso estudo, todos os doentes que apresentaram
testes cutâneos negativos para penicilina G receberam injeções de penicilina
benzatina por via IM para profilaxia de FR e não tiveram reações alérgicas
imediatas. Este fato sugere a presença de poucos testes falso-negativos.
Em conclusão, a penicilina G potássica mostrou ser um reagente seguro e capaz
de confirmar a sensibilização àpenicilina em doentes com história de alergia a
este fármaco.
Trata-se de um exame simples, de baixo custo, de extrema importância para
avaliação dos doentes com história de reação alérgica à penicilina,
principalmente daqueles com FR, e em casos de sífilis gestacional e
neurossífilis, doenças ainda bastante prevalentes no Brasil. Os nossos
resultados apontam também para a associação entre presença de atopia e
sensibilização à penicilina em adolescentes com FR.
