Uma visão da abordagem da neutropenia
DEFINIÇÃO
Contagem do número absoluto de neutrófilos no sangue periférico inferior a dois
desvios padrão da média para a idade (Tabela 1).(1,2) A contagem normal de
neutrófilos também varia de acordo com o grupo étnico, estimando-se que pelo
menos 3 a 5% das crianças de ascendência africana têm valores que se situam
entre 1000 a 1500/ μL. (3)
Tabela 1' Contagem normal de leucócitos (adapt. Ref. 2)
Relativamente ao tempo de evolução a neutropenia classifica-se como aguda
(alguns dias) ou crónica (meses a anos). Em função do número de neutrófilos (>
1 ano de idade) considera-se ligeira (1000 1500/μL), moderada (500 1000/μL) e
grave (< 500/μL).(3)
PATOFISIOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO
O sistema fagocítico pode ser considerado como constituído por dois grupos de
células principais: granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) e
fagócitos mononucleares (monócitos e macrófagos tecidulares). Estas células são
produzidas na medula óssea por um processo que se designa por mielopoiese. A
mielopoiese é um processo complexo, dinâmico e altamente regulado, que requer
factores de crescimento hematopoiéticos específicos e um microambiente medular
próprio.(4)
O neutrófilo é um dos produtos finais da mielopoiese. Este processo está
programado para responder, de forma rápida e versátil, a qualquer
stressinfeccioso ou inflamatório no sentido de produzir grandes quantidades de
neutrófilos. A homeostasia da resposta imune exige assim um balanço regulado
entre a produção, maturação e apoptose de neutrófilos. Esta regulação é
efectuada por citoquinas, a mais importante das quais o factor estimulação de
colónias granulocíticas (G-CSF).(5)
Os neutrófilos distribuem-se no organismo em três compartimentos: medular,
vascular e tecidular (Figura 1). Os mecanismos que controlam a sua libertação
da medula óssea são apenas parcialmente conhecidos. Os neutrófilos permanecem
em circulação em média 6 horas, podendo migrar para diversos tecidos como o
pulmão, a cavidade oral, o tracto gastrointestinal, o fígado e o baço. O seu
tempo de semi-vida nos tecidos não é conhecido, mas acredita-se que seja curto.
O tempo médio de maturação medular de um neutrófilo é de 10 dias. O leucograma
de sangue periférico apenas evidencia o número de neutrófilos circulantes, o
que corresponde a uma pequena fracção do número total de neutrófilos corporais.
(6,7)
Figura 1' Mielopoiese (adapt. Ref.7)
A neutropenia pode ocorrer através de quatro mecanismos fisiopatológicos
básicos: diminuição da produção, libertação anómala da medula óssea
(mielopoiese ineficaz), aumento da marginalização (pseudoneutropenia) ou
aumento da destruição periférica.(7)
O esclarecimento de cada um destes mecanismos requer estudos leucocinéticos e
da mielopoiese apenas disponíveis em laboratórios de investigação. Por isso,
uma classificação baseada no carácter congénito ou adquirido da situação com
posteriores raciocínios de natureza fisiopatológica permite uma abordagem mais
prática para o diagnóstico diferencial (Quadro I).(4,6)
Quadro_I
' Classificação das neutropenias (adapt. Ref. 6)
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A principal morbilidade da neutropenia é a susceptibilidade a infecções
bacterianas. O risco de infecção varia de acordo com a etiologia, gravidade e
duração da neutropenia, assim como da existência de outros défices imunitários
associados. A presença de monocitose poderá fornecer alguma protecção contra
infecções piogénicas em doentes com neutropenia crónica grave. Contudo parece
tratar-se apenas de uma protecção marginal dado que os monócitos,
comparativamente com os neutrófilos, demoram mais tempo a ser recrutados para
os locais inflamatórios e são menos eficientes na fagocitose de bactérias.(4,8)
A flora bacteriana endógena é a principal responsável pelas infecções, sendo os
agentes mais frequentes o Staphylococcus aureuse as bactérias gram negativas.
As infecções fúngicas, víricas e parasitárias são uma complicação pouco comum
da neutropenia isolada, contrariamente ao que se verifica nas pancitopenias
graves associadas à aplasia medular, como por exemplo as observadas após
quimioterapia ou transplante de medula óssea, e na anemia aplásica.(4,8)
Uma história clínica com referência às manifestações referidas no Quadro II é
fortemente sugestiva do carácter crónico da situação. Os sinais locais
clássicos de inflamação e infecção podem ser menos evidentes em doentes
neutropénicos devido à escassez de neutrófilos na mediação da resposta
inflamatória.(4,8)
Quadro_II
' Antecedentes patológicos sugerindo o carácter crónico de uma neutropenia
AVALIAÇÃO DO DOENTE COM NEUTROPENIA
A metodologia de investigação de uma criança com neutropenia nunca poderá
passar pela exclusão, um a um, dos inúmeros diagnósticos diferenciais possíveis
(Quadro_I). Algum tipo de sequência de procedimentos terá de ser seguida tendo
em conta factores de ordem clínica, analítica e epidemiológica assim como do
grau de invasividade dos exames auxiliares.
Face à documentação de uma neutropenia numa criança existem algumas questões
que se devem colocar. Primeiro, perceber se o processo é congénito ou
adquirido, assim como agudo ou crónico. Segundo, se o contexto infeccioso em
que muitas vezes é documentada a neutropenia é dela causa ou consequência.
Terceiro, se se trata de um processo primariamente hematológico ou, em
alternativa, a primeira manifestação de uma doença ainda oculta e não
hematológica. Finalmente, se existem sinais de alarme que condicionem medidas
assertivas tanto em termos de investigação etiológica como de intervenção
terapêutica.
Para procurar resposta a estas questões é aconselhável o registo sistemático de
elementos fornecidos pela história clínica, pelo exame objectivo, assim como
pela análise de estudos analíticos remotos do doente e familiares próximos
(Apêndice_A).
Os factores determinantes da celeridade e extensão da avaliação laboratorial
deverão ser a duração e gravidade da neutropenia, assim como a presença, ou
ausência, de sinais de alarme (Quadro III).(4,9,10)
Quadro III' Sinais de alarme na avaliação da criança com neutropenia
O local da sua avaliação deverá ser determinado pelo estado clínico da criança
e não necessariamente pelo número absoluto de neutrófilos que apresenta. Se a
criança estiver clinicamente bem a avaliação inicial poderá ser efectuada em
ambulatório.(9) Na suspeita de infecção bacteriana deverá ser efectuada
avaliação imediata e iniciada antibioterapia de largo espectro em regime de
internamento.(4,9)
Se o doente apresenta uma neutropenia isolada, está assintomático, sem qualquer
achado relevante na história clínica e exame objectivo, e sem nenhum sinal de
alarme deverá ser efectuada uma reavaliação clínica e analítica 3 ou 4 semanas
depois.(4,10) Entretanto, qualquer medicação susceptível que causar neutropenia
deverá, se possível, ser descontinuada (Quadro IV).(4,9) O receio de uma doença
neoplásica, que frequentemente é manifestada pelos pais, e que de alguma forma
pode constranger o próprio médico, deve ser contrariado explicando-lhes que a
normalidade do restante quadro hematológico assim como a ausência de sinais e
sintomas de alarme, tais como trombocitopenia, anemia, hepatoesplenomegalia,
dor óssea ou adenopatia significativa, tornam essa hipótese diagnóstica
extremamente remota.(7)
Quadro_IV
' Fármacos associados a agranulocitose (adapt. Ref. 11)
Se a neutropenia persistir e a criança permanecer clinicamente assintomática
poderá ser efectuada uma primeira avaliação laboratorial adicional.(3) As
prioridades deverão, tanto quanto possível, obedecer a uma lógica determinada
por factores de ordem de frequência e invasividade. Deverá ser dada particular
atenção à pesquisa de anticorpos anti-neutrófilo sobretudo se a idade for
compatível com o grupo etário de maior incidência de neutropenia autoimune. Um
resultado negativo não deve significar o abandono deste diagnóstico
diferencial, e a presença em número significativo de neutrófilos
hiposegmentados pode ser importante no sentido de nele continuar a insistir. Um
conjunto de estudos adicionais, de carácter não invasivo, poderá ser solicitado
na procura de diagnósticos alternativos de probabilidade mais ou menos remota
(Quadro V).
Quadro V' Testes indicados na investigação inicial da criança com neutropenia
O exame da medula óssea habitualmente não é necessário numa criança com
neutropenia aguda isolada e que não apresente nenhum sinal de alarme.(7)
Contudo, mesmo que clinicamente a situação se continue a revelar benigna, a não
resolução da neutropenia na ausência de um diagnóstico etiológico irá, em
alguma altura, obrigar à avaliação da medula óssea (biópsia, aspirado e
cariótipo de metáfases espontâneas). Esta avaliação poderá fornecer informação
importante sobre alguns diagnósticos mais graves tais como um síndrome de
insuficiência medular (celularidade), um processo de natureza clonal
(percentagem de células blásticas, morfologia da mielopoiese e alterações no
cariótipo) ou uma neutropenia congénita crónica (padrão de maturação da
mielopoiese).
Uma atitude conservadora e de expectativa deixa de fazer sentido numa criança
com neutropenia persistente com sinais de alarme ou com sinais/sintomas
informativos em termos de diagnóstico etiológico. Nestes casos impõe-se desde
início uma atitude mais interventiva e, eventualmente mais dirigida a
diagnósticos etiológicos particulares, que deverá ser analisada caso a caso.
Trata-se de uma fase da investigação obrigatoriamente versátil e de metodologia
difícil de protocolar. Seguem-se alguns exemplos.(10)
Na presença de uma história clínica compatível com síndrome de má absorção
deverá ser excluído o síndrome de Shwachman-Diamond através de estudos de
função pancreática e posterior estudo molecular. Se existir um padrão
infeccioso sugestivo de imunodeficiência deverá ser dada prioridade à
realização de estudos da imunidade. Face a uma neutropenia que se revele
intermitente, associada ou não a um padrão infeccioso cíclico, poderá
justificar-se a realização de um hemoleucograma bissemanal durante 6 semanas
para exclusão de neutropenia cíclica. Numa situação em que existe sugestão de
carência nutricional ou de eritropoiese megaloblástica deve proceder-se ao
doseamento de ácido fólico e vitamina B12.
ALGUNS SÍNDROMES NEUTROPÉNICOS ESPECÍFICOS
Na criança as neutropenias de carácter adquirido e transitório são as mais
frequentes. Na sua etiologia estão factores extrínsecos à medula que deverão
ser identificados. Relativamente às neutropenia de carácter hereditário, elas
podem ser ligeiras e sem nenhum tipo de morbilidade (neutropenia benigna
familiar) ou em alternativa de gravidade severa condicionando uma alta
morbilidade e mortalidade (síndrome de Kostmann e neutropenia congénita grave).
Neutropenia infecciosa
Frequentemente, a neutropenia é encontrada no decurso da avaliação de uma
infecção aguda, sendo na maioria dos casos secundária à própria infecção e não
causa da mesma.(7) As infecções víricas são na idade pediátrica a principal
causa de neutropenia aguda.(3,10) Ela ocorre habitualmente nas primeiras 24-48
horas de doença e pode persistir entre três a oito dias, correspondendo ao
período de virémia.(10) Dos agentes etiológicos salientam-se os vírus sincicial
respiratório, influenza, Epstein-Barr, hepatite, roséola, varicela zoster,
rubéola e sarampo. Infecções causadas por bactérias, fungos, protozoários e
riquetesias podem estar também associadas a neutropenia.(10)
Neutropenia induzida por fármacos
Os fármacos são uma causa rara de neutropenia em idade pediátrica quando
comparada com a população adulta. Embora a lista seja extensa e nem sempre
fácil estabelecer uma relação causa-efeito, devem ser sempre pesquisados na
anamnese do doente (Quadro_IV). Os mais frequentemente associados a neutropenia
são os antibióticos (beta-lactâmicos e cotrimoxazol), anti-tiroideus, anti-
plaquetários, anti-inflamatórios não-esteroides, neurolépticos e anti-
epilépticos.(6,11)
Neutropenia autoimune
A neutropenia autoimune primária é uma causa comum de neutropenia grave e
persistente na criança, com uma incidência anual de 1:100000.(12) A
apresentação típica ocorre entre os cinco e 15 meses de idade, com uma contagem
média de neutrófilos entre 150-250/μL e monocitose num terço dos doentes.
(13,14) Caracteristicamente a neutropenia é detectada em contexto de um
episódio infeccioso autolimitado, e em 95% das crianças regride de forma
espontânea em 7 a 24 meses.(10) As crianças afectadas revelam uma
susceptibilidade infecciosa que não é diferente da de outra criança da mesma
idade, uma vez que a capacidade de incrementar e mobilizar neutrófilos está
preservada.(3,4) Como tal, o risco infeccioso não é proporcional à gravidade da
neutropenia. (3,4) É por isso que face a uma neutropenia grave a documentação
do seu carácter autoimune tem um forte impacto uma vez que permite legitimar
atitudes liberais que vão preservar a qualidade de vida da criança e da
família. Esta importância colide, no entanto, com a dificuldade de dispor de um
teste diagnóstico que seja sensível, específico e de execução fácil. A
literatura internacional recomenda a pesquisa de anticorpos anti-neutrófilo
através da execução simultânea de duas técnicas, aglutinação e
imunofluorescência, disponibilizadas por um número restrito de laboratórios.
(13) A sensibilidade de cada um destes testes é referida como não completa.
Mesmo quando realizados em simultâneo é aconselhável, em caso de negatividade a
sua repetição em tempos diferentes.(13) De referir ainda a possibilidade da
ligação não imunologicamente mediada de complexos antigénio-anticorpo à
membrana do neutrófilo que poderá levar a um resultado falsamente positivo.
(13,14) A presença de uma percentagem significativa de neutrófilos
hiposegmentados no sangue periférico, ao apontar no sentido de uma libertação
medular precoce, pode sugerir o diagnóstico. As neutropenias autoimunes
secundárias, apesar de minoritárias, existem em idade pediátrica, pelo que
patologia do foro autoimune, linfoproliferativo ou de défice imunitário devem
ser ponderadas nas situações menos típicas, em termos etários e assim como de
evolução.(14)
Neutropenia crónica idiopática
De referir que, embora seja uma entidade de contornos mal definidos, a
neutropenia crónica idiopática apresenta uma prevalência estimada de 1.67%, o
que a coloca entre os diagnósticos mais frequentes no âmbito de situações de
neutropenia.(15) Caracteriza-se pela presença de uma neutropenia crónica
ligeira, detectada frequentemente de forma ocasional, aparentemente de carácter
adquirido e que cursa sem morbilidade significativa.(15) Tal como acontece com
outras alterações hematológicas ligeiras provoca dúvidas e constrangimentos
quer do ponto de vista de diagnóstico quer de seguimento. Isto porque acaba por
ser um diagnóstico de exclusão, em que os diagnósticos a excluir são
potencialmente graves e exigem um estudo analítico extenso. Por outro lado,
existe alguma sobreposição diagnóstica com a neutropenia autoimune primária e a
neutropenia benigna familiar.(3) O facto de se poder acompanhar de anemia
ligeira (14% dos casos) e/ou trombocitopenia ligeira (10% dos casos) só vem a
complicar esta questão.(15)
Neutropenia benigna familiar
A neutropenia benigna familiar caracteriza-se pela presença de neutropenia
ligeira sem susceptibilidade aumentada a infecções, sendo na maioria dos casos
de transmissão autossómica dominante. A documentação de neutropenia num dos
progenitores esclarece a situação e legitima a alta clínica. (4)
Síndrome de Kostmann e neutropenia congénita graveEstes diagnósticos constituem
o principal temor face à documentação de uma neutropenia grave num lactente,
sobretudo na presença de manifestações clínicas sugestivas de neutropenia
crónica (Quadro_II). Trata-se de situações com padrões de hereditariedade
diversos, algumas delas esclarecidas do ponto de vista fisiopatológico tanto a
nível dos genes mutados como da fisiologia das proteínas que segregam. O
síndrome de Kostmann segue um padrão de transmissão autossómico recessivo sendo
causado por uma mutação no gene HAX1. Outros síndromes de neutropenia congénita
grave podem ser transmitidos de forma autossómica dominante ou resultar de
mutações esporádicas, em que em cerca de 60% dos casos existe uma associação a
mutações do gene ELA2. Estes síndromes caracterizam-se por contagens de
neutrófilos persistentemente abaixo de 200/μL associada a infecções recorrentes
e graves durante os primeiros meses de vida. A alta morbilidade infecciosa e
mortalidade que precocemente vitimavam crianças com esta patologia foram de
alguma forma atenuadas pelo aparecimento de terapêuticas com factores
estimulantes da granulopoiese (G-CSF). Em contrapartida começou-se a verificar
que muitas destas crianças vinham a desenvolver mais tarde patologia maligna,
nomeadamente mielodisplasias e leucemias mieloblásticas. Este facto instalou
uma controvérsia ainda não completamente esclarecida sobre se este risco
acrescido de malignidade resulta desta terapêutica administrada de forma
crónica ou, em alternativa, da história natural da doença uma vez minorado o
risco infeccioso. (16)
Neutropenia cíclica
Esta entidade clínica caracterizada por neutropenia grave, de carácter cíclico,
com uma periodicidade de 21 ± 3 dias e que pode ser acompanhada de
manifestações infecciosas importantes.(3) A maioria da literatura recomenda
numa fase relativamente precoce da investigação de uma neutropenia persistente
ou flutuante a realização de leucogramas seriados de modo bissemanal durante
seis semanas.(3,4,6,10) Esta recomendação colide, de alguma maneira, com o grau
de invasividade que lhe é inerente assim como da baixa prevalência da doença
(1:1000000).(3,10) De referir que se trata de uma doença de hereditariedade
autossómica dominante ou esporádica, cujo gene já foi identificado, pelo que
existe a possibilidade do diagnóstico ser feito a nível genético.(16) Por outro
lado, nos casos familiares a investigação pode ser feita através do estudo dos
progenitores.
CONCLUSÃO
Em resumo diríamos que a neutropenia em idade pediátrica é uma situação
relativamente frequente, de etiologias múltiplas, e cuja morbilidade nem sempre
se correlaciona com a sua gravidade em termos numéricos. Estes factores
condicionam que a sua abordagem, tanto em termos diagnósticos como em termos de
intervenção profiláctica e terapêutica, nem sempre sejam fáceis de decidir. Se
existem situações em que se torna óbvia a necessidade de atitudes interventivas
e urgentes, em muitas outras se torna legítima uma atitude de expectativa que
dê prioridade à qualidade de vida da criança e da família. Nestas últimas
situações uma pedagogia bem sucedida junto dos pais, no sentido de lhes fazer
entender as questões em aberto e ao mesmo tempo que os tranquilize, pode ser
decisiva no sentido de optimizar os cuidados prestados a essa criança.
