Pneumonia organizativa: Experiência da consulta de um hospital central
Introdução
A pneumonia organizativa (OP) é uma entidade individualizada desde há duas
décadas com características clínicas, radiológicas e critérios histológicos
específicos de diagnóstico
1
.
Do ponto de vista histológico, é caracterizada pela presença de rolhões de
tecido de granulação no lúmen dos espaços aéreos distais e, por vezes, no lúmen
bronquiolar
2
.
Sendo a OP um processo inflamatório pulmonar inespecífico, pode surgir em
vários contextos. É habitual classificá-la em três categorias; A) pneumonia
organizativa de causa determinada, agentes infecciosos, fármacos e radioterapia
(Quadro I); B) pneumonia obstrutiva de causa indeterminada mas que ocorre em
determinado contexto, como nas doenças do tecido conectivo, estados de
imunossupressão, entre outros; e C) pneumonia organizativa criptogénica (COP).
Quadro I – Agentes infecciosos e farmacológicos causadores de OP
No desenvolvimento de OP, a lesão do epitélio alveolar é o primeiro evento.
Inicialmente há necrose dos pneumócitos, deixando exposta a lâmina basal do
epitélio. As células endoteliais são apenas parcialmente atingidas e há um
infiltrado de células inflamatórias (linfócitos, neutrófilos e alguns
eosinófilos) no interstício alveolar
3
. Este infiltrado inflamatório vai “amadurecendo”, acabando por formar rolhões
constituídos por fibroblastos miofibroblastos, intercalados por fibras de
colagénio tipo I, procolagénio tipo III e proteoglicanos; estes rolhões podem
ainda estar associados a proeminente capilarização, outro tipo de lesão
fibroinflamatória reversível3.
Estas alterações dos padrões anatomopatológicos traduzem-se por um quadro
clínico sugestivo de pneumonia, com repercussão no estado geral, associado a um
padrão imagiológico por vezes muito característico, permitindo a possibilidade
de diagnóstico clínico e radiológico em centros com experiência nesta área3.
A propósito da presente revisão, caracterizámos os doentes com OP seguidos em
consulta de doenças do interstício pulmonar do nosso hospital e comparámos os
resultados com os da literatura.
Materiais e métodos
A consulta de doenças do interstício do nosso hospital decorre desde 1999,
englobando as doenças pulmonares difusas não infecciosas e não neoplásicas.
Foram consultados retrospectivamente os processos dos doentes seguidos nesta
consulta, no período entre 1999 e 2006, com o diagnóstico de OP.
Foram avaliados os seguintes parâmetros: idade, sexo, etiologia, principais
queixas clínicas de apresentação, características imagiológicas
(telerradiografia do tórax e tomografia computorizada do tórax), tempo médio e
data de diagnóstico, alterações laboratoriais e histológicas relevantes,
tratamento e recidiva.
Estes resultados foram comparados com apresentados pelo Groupe d’Etudes et de
Recherche sur Maladies Orphelines –um grupo francês de pneumologistas que se
dedica a estudar as patologias pulmonares raras, fundado em 1993 com mais de
200 colaboradores englobando 40 hospitais universitários.
Resultados
De um total de 120 doentes, treze apresentavam diagnóstico de OP (10,8%) que
foram incluídos no presente estudo. Verificou–se um marcado predomínio do sexo
feminino (n=12 – 92%) (Fig. 1).
Fig. 1 – Distribuição dos doentes por sexo
A população estudada apresentava uma idade média, na altura de apresentação do
quadro clínico, de 55,6 (+ -15,3) anos. Dez doentes (83%) eram não fumadores e
dois ex-fumadores.
O tempo médio desde o início da sintomatologia até ao diagnóstico foi de 77,2
semanas, com o máximo de 432 e mínimo de 3 semanas. Em dois doentes o tempo de
diagnóstico foi de 432 semanas. Excluindo estes dois doentes, a média de
semanas para o diagnóstico foi de 12,8. O tempo médio de acompanhamento em
consulta foi de 171,6 semanas (máximo 344 e mínimo 28 semanas).
Os principais sintomas na altura do diagnóstico (Fig. 2) foram cansaço (92%),
tosse (85%), febre (65%), dificuldade respiratória (54%), dor torácica (23%),
perda ponderal (23%) e mialgias (17%).
Fig. 2 – Sintomatologia de apresentação mais frequente nos doentes com OP
Laboratorialmente apresentavam velocidade de sedimentação elevada (média 70mm;
máximo de 127mm e mínimo de 16mm) (Fig. 3), proteína C reactiva elevada em oito
doentes (Fig. 4), sem leucocitose ou neutrofilia. O fibrinogénio encontrava-se
também elevado com valor médio de 629mg/dL (Fig. 5), estando normal apenas em
dois doentes.
Fig. 3 – Padrão de distribuição dos valores de VS, dez doentes apresentavam
valores acima da referência
Fig. 4 – Padrão de distribuição dos valores de proteína C reactiva, onde se
verifi ca que apenas dois doentes apresentavam valores dentro do intervalo da
normalidade
Foram também avaliadas as provas de função hepática dos doentes na altura da
apresentação; AST elevado em três (média 24 U/L, máximo 69 U/L e mínimo 12 U/
L), ALT elevado em dois (média 29 U/L, máximo 120 U/L e mínimo 7 U/L),
desidrogenase láctica elevada em três (média de 363 U/L máximo de 709 U/L e
mínimo de 164 U/L), fosfatase alcalina elevada em três (média 78 U/L, máximo
133 U/L e mínimo 26 U/L) e Gama GT elevada também em três (média 56 U/L, máximo
221 U/L e mínimo 9 U/L). Destes três doentes com padrão analítico de colestase,
dois apresentavam múltiplas recidivas.
Fig. 5 – Padrão de distribuição dos valores de fibrinogénio com oito doentes
com valores acima da referência
Em doze doentes (92%) a radiografia de tórax e TC torácica apresentavam doença
bilateral, com imagens de consolidação e broncograma aéreo (Figs. 6 e 7).
Apenas no doente com OP pós-radioterapia a doença era unilateral. Em três havia
um franco predomínio basal das alterações radiológicas e num estava atingido
apenas pela periferia do pulmão. Quatro doentes apresentavam um padrão
migratório das lesões quando foram comparados exames imagiológicos seriados. Um
apresentava derrame pleural bilateral. Todos os doentes apresentavam mais do
que um lobo pulmonar atingido.
Fig. 6 (A a D) – Telerradiografi a PA do tórax de um doente com COP; A, B e C
num primeiro episódio de OP, infiltrado envolvendo lobos inferiores e médio; D
refere-se a episódio de recidiva com envolvimento pulmonar bilateral.
Fig. 7 (A e B) – Cortes de TC do tórax sagitais de um doente, seguido na nossa
consulta, onde se observa um envolvimento extenso e bilateral
Fig. 8 (A a D) – Cortes de TC do tórax sagitais de um doente, seguido na nossa
consulta, onde se realça a extensão do envolvimento de quase todo o hemitórax
direito
Do ponto de vista de funcional, sete doentes (58%) apresentavam um padrão
restritivo com uma capacidade pulmonar total média de 75% (Fig. 9) (98-48%).
Fig. 9 – Padrão de distribuição dos valores de capacidade pulmonar total, onde
se observa um padrão de restrição grave em dois doentes
A DLCO só foi possível determinar em onze doentes, apresentando-se reduzida em
70% (oito doentes) (Fig. 10), com um valor médio 69 ml/min (106-45ml/min).
Fig. 10 – CO diffusion distribution pattern. Only four patients presented
results within the reference range
Sete doentes apresentavam hipoxemia com valor médio de PaO2 de 74,1mmHg (máximo
91mmHg e mínimo de 61mmHg) (Fig. 11). Em seis doentes estava disponível um
lavado broncoalveolar (LBA) da altura do diagnóstico (Quadro II), onde se
salienta o aumento do número de células, muito à custa dos linfócitos.
Fig. 11 – Padrão de distribuição dos valores de PaO2 em repouso
Quadro II – Resumo dos LBA (n=6)
Quatro doentes realizaram biópsia pulmonar transbrônquica, todas
incaracterísticas revelando processos inflamatórios inespecíficos. Oito doentes
foram submetidos a biópsia pulmonar cirúrgica, quatro das quais diagnósticas de
OP (Figs.12 e 13). As restantes revelaram: ligeiro alargamento dos septos por
processo inflamatório inespecífico, pulmão de características normais, padrão
de UIP, padrão compatível com R-BILD, por não terem sido biopsadas as zonas de
OP. Portanto, em nove doentes (70%) o diagnóstico foi estabelecido baseado em
dados clínico-radiológicos.
Fig. 12 – Padrão histológico da OP com os rolhões de tecido de granulação
Fig. 13 – Padrão histológico da OP onde se observa a integridade dos espaços
alveolares . A estrutura pulmonar não está desorganizada, há preservação da
arquitectura do pulmão, com ligeira inflamação crónica intersticial
A estrutura pulmonar não se encontrava desorganizada, havendo preservação da
arquitectura do pulmão, com ligeira inflamação crónica intersticial.
A COP foi diagnosticada em nove doentes a quem foram excluídos agentes
infecciosos e ingestão de fármacos ou outras causas. Em quatro, a OP foi
associada a outras patologias. Dois doentes apresentavam artrite reumatóide,
num a OP surgiu na evolução da sua doença de base e noutro a artrite reumatóide
surgiu cerca de um ano após o diagnóstico de OP.
Numa doente com dermatomiosite, a OP apresentou-se como episódio inaugural. Uma
última doente tinha sido submetida a radioterapia torácica por neoplasia da
mama nos seis meses anteriores ao aparecimento da OP.
Em dois doentes objectivou-se remissão espontânea sem necessidade de recorrer a
terapêutica antibiótica ou a corticoterapia. Onze fizeram terapêutica com
corticoterapia (máximo 60mg e mínimo 30mg de prednisolona); o tempo médio de
tratamento foi de 61,6 semanas (máximo 288 e mínimo 16 semanas). Houve recidiva
em quatro doentes, um dos quais cinco vezes. A terapêutica associada à recidiva
foi corticoterapia ou esta associada a ciclofosfamida num doente e azatioprina
em dois.
Nove doentes apresentam uma evolução de mais de um ano sem doença e sem
necessidade de medicação e dois têm mais de seis meses livres de doença. Uma
doente encontra-se actualmente medicada com azatioprina e corticoterapia pela
sua patologia reumatológica de base e outra com macrólido e corticoterapia em
baixas doses por múltiplas recidivas.
Discussão
Clinicamente, ambos os sexos são atingidos em igual proporção, por volta da
sexta década, com uma incidência anual de 0,85/100 0004. Foram descritos alguns
casos raros em crianças3. Ainda não foram identificados factores predisponentes
e é claramente uma doença não relacionada com o tabagismo3.
Neste estudo há a salientar a elevada incidência desta patologia no sexo
feminino (92%), apesar de estar descrito uma distribuição igual entre ambos os
sexos. Poderá ser um viés, pelo facto de a amostra ser reduzida. A idade média
dos doentes na presente série é de 55,6 anos, coincidindo com a descrita na
literatura.
Não fumadores ou ex-fumadores têm uma prevalência da doença duas vezes superior
à dos fumadores3, o que é reforçado nesta revisão, onde 83% dos doentes são não
fumadores.
O início dos sintomas é gradual, referindo os doentes mais frequentemente
fadiga, tosse seca, mal-estar geral, anorexia e perda ponderal
4
. A dispneia, quando presente, é geralmente ligeira. As hemoptises são pouco
frequentes e raramente graves. Nos doentes estudados, os principais sintomas na
altura do diagnóstico foram fadiga (92%), tosse (85%), febre (65%), dispneia
(54%), dor torácica (23%), perda ponderal (23%) e mialgias (17%). Estas queixas
são algo inespecíficas, o que poderá explicar o tempo médio de diagnóstico.
Este apresenta uma grande variabilidade (3-432 semanas), apontando para casos
em que a doença não é diagnosticada ou é incorrectamente tratada como um quadro
infeccioso respiratório, levando a um atraso de chegada à nossa consulta. O
tempo para o diagnóstico está claramente aumentado, quando comparado com a
literatura (seis a dez semanas)4.
Laboratorialmente, e de acordo com o descrito na literatura1, os doentes
estudados apresentavam um aumento de alguns marcadores inflamatórios de fase
aguda, como PCR, VS e fibrinogénio. É também importante salientar que 23% dos
doentes (três) apresentam colestase ligeira, dois dos quais com múltiplas
recidivas, confirmando que o aumento destes valores poderá sugerir uma maior
susceptibilidade para recidivas.
Do ponto de vista imagiológico, a apresentação mais frequente é um padrão
alveolar com distribuição bilateral e periférica. O tamanho das opacidades
varia de alguns centímetros a um lobo inteiro e a sua densidade desde vidro
despolido a consolidação com broncograma aéreo5. Este padrão radiológico coloca
o diagnóstico diferencial, com as pneumonias eosinofílicas crónicas
idiopáticas, os linfomas pulmonares de baixo grau e o carcinoma bronquíolo-
alveolar3.
Quase todos os doentes estudados presentavam doença bilateral (92%), com
imagens de consolidação e broncograma aéreo. Apenas no doente com OP pós-
radioterapia a doença era unilateral. Em três havia um franco predomínio basal
das alterações radiológicas e num estava atingida apenas a periferia do pulmão.
O derrame pleural é raramente observado nos doentes com OP; apesar de haver
séries que apresentam a sua presença em 22% dos casos3, tendo apenas um dos
nossos doentes apresentado derrame pleural que era bilateral. Nesta série,
apenas quatro doentes apresentavam um padrão migratório das lesões quando foram
comparados exames imagiológicos seriados, percentagem bastante inferior à da
literatura, que chega a referir 50% dos casos3. Todos os doentes apresentavam
mais do que um lobo pulmonar atingido. Outros padrões de imagem menos requentes
são infiltrados difusos bilaterais, pequenas opacidades alveolares ou lesões
focais solitárias. Em casos raros há extensão da doença a todo o pulmão, a
chamada OP maciça. Nenhum dos nossos doentes apresentava este tipo de
alteração.
Do ponto de vista funcional, e de acordo com a literatura4, os doentes
apresentam um padrão restritivo ligeiro a moderado, a difusão do CO (DLCO)
encontra-se em geral reduzida e é frequente encontrar-se hipoxemia em repouso
e/ou com o exercício. Nos doentes estudados, sete (58%) apresentavam um padrão
restritivo com uma capacidade pulmonar total média de 75%. Dos onze casos em
que estava disponível a DLCO inicial, em oito (72%) havia uma diminuição da
difusão de CO com um valor médio de 69 ml/min. A hipoxemia estava presente em
sete doentes. Estes resultados são concordantes com os da literatura revista4.
Seis doentes realizaram broncofibroscopia com lavado broncoalveolar, exame
importante no diagnóstico diferencial e na exclusão de causa infecciosa. O
padrão imunocitológico do LBA desta série foi semelhante ao habitualmente
descrito na literatura4, que aponta para a existência de um padrão misto com
aumento do número de linfócitos (20-40%), neutrófilos (cerca de 10%) e
eosinófilos (cerca de 5%). Por vezes surgem plasmócitos ou mastócitos. É
universalmente aceite que o diagnóstico de OP requer a presença de determinadas
características histológicas e clínico-radiológicas2.
Do ponto de vista histológico, passa pela constatação de rolhões de tecido de
granulação constituídos por fibroblastos e miofibroblastos englobados por
tecido conjuntivo laxo ao nível das vias aéreas distais (espaços alveolares),
envolvendo por vezes igualmente os bronquíolos7.
A biópsia pulmonar por videotoracoscopia (VATS) é actualmente a técnica
diagnóstica de eleição, pois permite a obtenção de amostras tecidulares de
tamanho adequado e de diferentes lobos. Estas possibilitam a exclusão de outras
patologias associadas ou diferentes padrões de pneumonia intersticial3. A
biópsia pulmonar transbrônquica poderá sugerir pneumonia organizativa em alguns
casos, mas, por vezes, não permite a exclusão de lesões ou patologias
associadas Começam a descrever-se os primeiros casos de pneumonia organizativa
sem confirmação histológica, perante um quadro clínico-radiológico típico com
resposta favorável à terapêutica, mas não está aconselhada esta prática de
forma universal.
Contudo, na presente série, foi possível estabelecer o diagnóstico, em nove
doentes sem evidência anatomopatológica, apenas por critérios clínico-
radiológicos.
Está descrito3 que a corticoterapia leva a uma melhoria clínica rápida, com o
desaparecimento das opacidades pulmonares, sem deixar importantes sequelas. É o
tratamento padrão, mas a dose e o tempo ideais ainda não são consensuais.
Habitualmente, a dose recomendada é 0,75mg/kg/dia de prednisolona durante duas
a quatro semanas e, posteriormente, desmame até completar seis a doze meses2. É
frequente haver recidivas com o desmame da terapêutica (habitualmente com
valores de 10-15mg), no entanto não têm efeito negativo no prognóstico a longo
prazo1. A azatioprina e a ciclofosfamida são utilizadas em combinação com os
corticóides em casos raros de maior gravidade ou de resistência à terapêutica
com corticóides.
Neste estudo, em dois doentes objectivou-se remissão espontânea sem necessidade
de recorrer a corticoterapia. Os restantes onze doentes fizeram terapêutica com
corticoterapia variando entre 0,5-1mg/kg/dia de prednisolona. O tempo médio de
tratamento foi de 61,6 semanas (16-288 semanas), um pouco superior ao descrito,
por patologia sistémica associada.
As recidivas têm sido associadas a um número variável de casos (60%)4. A
maioria dos doentes apresentou uma evolução clínica favorável, com presença de
recidiva (30,8%) globalmente inferior à descrita, mas tal poderá dever-se ao
pequeno número de doentes incluídos nesta série.
A remissão espontânea das lesões surge ocasionalmente, e melhoria prolongada
foi referido com tratamento à base de macrólidos4. Um dos doentes com múltiplas
recidivas encontra-se medicado com baixa dose de corticóide associado a um
macrólido três vezes por semana e encontra-se com a doença controlada.
O prognóstico de COP é bom após tratamento com corticóides, dependendo da
pneumonia organizativa secundária ou das patologias associadas. Em 2/3 dos
doentes há evolução para resolução clínica, funcional e radiológica;
apresentando, no entanto, 1/3 doença persistente.
Os factores habitualmente associados a mau prognóstico são: padrão imagiológico
predominantemente intersticial, lavado broncoalveolar sem linfócitos,
patologias associadas, padrão histológico de cicatrização e de remodelação
associado ao de pneumonia organizativa. Não foi possível confirmar estes dados
nos doentes estudados por se tratar de uma amostra bastante reduzida.
Lamentamos o facto de estes doentes chegarem tardiamente à nossa consulta, o
que não se justifica, dada a acessibilidade fácil às consultas de pneumologia,
de um modo geral. Apesar do atraso no diagnóstico e na terapêutica, a doença,
numa grande percentagem dos casos, teve uma evolução clínica favorável, com boa
resposta à corticoterapia.
Conclusão
Apesar de ser uma patologia pouco frequente, o diagnóstico de OP deve ser
colocado na presença de doentes com quadros de “pneumonia” arrastada, que não
resolve com antibioticoterapia. Todos os doentes com “pneumonia” devem ser
vigiados até completa resolução das alterações. Perante um quadro de pneumonia
da comunidade que não responde à terapêutica ao fim de 3-4 semanas, é sempre de
considerar a realização de outros exames complementares, colocando-se outras
hipóteses de diagnóstico, nomeadamente a pneumonia organizativa primária ou
secundária. A TC do tórax de alta resolução realizada por imagiologista
experiente é uma ajuda preciosa no diagnóstico. A broncofibroscopia é também um
instrumento de diagnóstico diferencial importante, o LBA apresenta uma
celularidade característica, enquanto a biopsia pulmonar transbrônquica pode
por vezes sugerir o diagnóstico. Nos casos menos típicos, e quando não há muita
experiência nesta área, a biópsia pulmonar cirúrgica ou por VATS deve ser
considerada.
