Colonização por Staphylococcus aureus resistente à meticilina: Que impacto na
morbilidade de doentes pediátricos com fibrose quística?
Introdução
A fibrose quística (FQ) é uma doença genética com atingimento multissistémico,
cuja morbilidade e mortalidade é predominantemente condicionada pela
deterioração da função pulmonar no contexto de infecção e inflamação crónicas
1
.
A erradicação de potenciais patogénios do aparelho respiratório e o tratamento
precoce e eficaz de exacerbações pulmonares constituem então objectivos
basilares da estratégia terapêutica destes doentes1,
2
.
Nos últimos anos, assistiu-se a uma alteração significativa do padrão
epidemiológico das infecções bacterianas do aparelho respiratório dos doentes
com FQ, com emergência de vários patogénios multirresistentes, nomeadamente o
Staphylococcus aureusresistente à meticilina (MRSA)1,
3
,
4
.
Esta evolução atribui-se provavelmente à maior sobrevida dos doentes e à
pressão selectiva da antibioticoterapia usada 1,3. O MRSA foi isolado pela
primeira vez em 1961
5
, a resistência antimicrobiana sendo conferida pelo gene mec Aque codifica uma
proteína de ligação à penicilina adicional única (PBP2a) com afinidade
diminuída para os â-lactâmicos
6
.
A prevalência de infecção por MRSA na população geral e em particular nos
doentes com FQ tem aumentado significativamente nas últimas décadas4,
7-10
. Difere consideravelmente entre países e poderá correlacionar-se com a
prevalência nosocomial de MRSA em cada país3. Estudos recentes documentam uma
prevalência de colonização por MRSA em doentes com FQ de 5 a 18% em alguns
países europeus3,
11
,
12
.
Apesar de a infecção por MRSA ser classicamente perspectivada como uma
infecção de origem nosocomial, vários estudos evidenciam um aumento da
incidência de MRSA adquirido na comunidade (CA -MRSA) na população geral
13-15
. A epidemiologia molecular das estirpes de MRSA que colonizam o aparelho
respiratório dos doentes com FQ é complexa e tem sido alvo de múltiplos estudos
16-18
. Glikman et al. identificaram estirpes de CA-MRSA em 26,5% dos isolamentos de
MRSA em secreções respiratórias de doentes pediátricos com FQ16. Constatou-se
ainda que as estirpes da comunidade foram isoladas com maior frequência nos
doentes com colonização inicial16.
Considera-se que os factores de risco identificados para aquisição de MRSA na
população geral, nomeadamente antibioticoterapia e hospitalização prévias,
admissão em unidade de cuidados intensivos, exposição a doentes colonizados por
MRSA e presença de cateter venoso central aplicam-se frequentemente aos doentes
com FQ
19
. No que diz respeito à identificação de factores de risco especificamente em
doentes com FQ, um estudo retrospectivo verificou que a aquisição de MRSA se
associa a internamentos hospitalares mais prolongados e à administração de
alguns antibióticos, particularmente ciprofloxacina e/ou cefalosporinas19. A
profilaxia antibiótica antiestafilocócica com flucloxacilina não parece
associar-se a um risco acrescido de aquisição de MRSA19.
Embora seja classicamente reconhecido um papel patogénico do MRSA no âmbito da
FQ, a sua repercussão clínica a longo prazo não se encontra ainda completamente
esclarecida2. Nalguns estudos não houve evidência de deterioração clínica
significativa associada à colonização por MRSA
20
,21. Contudo, um estudo retrospectivo, incluindo apenas doentes em idade
pediátrica, demonstrou que os doentes com FQ colonizados por MRSA necessitaram
de mais ciclos de antibioticoterapia e apresentaram também scoresradiológicos
mais baixos e compromisso significativo da estatura
22
. Vários estudos (populações pediátrica e adulta) evidenciaram ainda declínio
de VEMS significativamente mais acentuado no contexto de infecção por MRSA
23-25
.
Por outro lado, a colonização por MRSA condiciona consideravelmente a abordagem
terapêutica do doente com FQ e obriga a um isolamento criterioso de contactos,
constituindo um possível factor de estigmatização e isolamento social. É ainda
considerada um factor de risco para o transplante pulmonar
26
. Apesar de não ser consensual que a colonização por MRSA se associe a uma
maior morbilidade na FQ, têm sido desenvolvidos e implementados múltiplos
protocolos de tratamento e erradicação de MRSA2,
27
,
28
.
Os autores procederam a um estudo retrospectivo com o objectivo de avaliar a
evolução da prevalência e incidência da colonização por MRSA, o impacto clínico
dessa colonização (crónica vsintermitente) no ano após o primeiro isolamento, o
padrão de resistência antimicrobiana e identificação de factores de risco para
aquisição de MRSA no grupo pediátrico seguido no centro especializado de FQ do
Hospital de Santa Maria (HSM), durante um período de 5 anos.
Este trabalho tem como objectivo final caracterizar a morbilidade e a abordagem
terapêutica deste grupo de doentes e, de acordo com os resultados obtidos,
avaliar a necessidade de estabelecer um novo protocolo de tratamento e
erradicação de MRSA.
Material e métodos
Foi realizado um estudo retrospectivo dos doentes pediátricos colonizados por
MRSA seguidos no centro especializado de FQ do HSM durante um período de 5 anos
(Janeiro de 2003 a Dezembro de 2007).
A análise dos processos clínicos de consulta e internamento englobou a colheita
dos seguintes dados anamnésicos: sexo, genótipo, idade de diagnóstico de FQ,
idade de aquisição de MRSA, idade no final do período do estudo, colonização
por outros patogénios respiratórios e identificação da realização prévia de
antibioticoterapia profiláctica anti estafilocócica. No nosso centro é
instituída sistematicamente terapêutica profiláctica contínua com
flucloxacilina durante os dois primeiros anos de vida após um primeiro
isolamento de taphylococcus aureussensível à meticilina (MSSA).
Procedeu-se à análise dos resultados de exames bacteriológicos de secreções
respiratórias com isolamento de MRSA durante o período do estudo e respectivo
padrão de sensibilidade antimicrobiana. As amostras de secreções respiratórias
foram predominantemente obtidas por expectoração. Nos doentes incapazes de
expectorar, as secreções respiratórias foram obtidas por aspiração profunda com
sonda nasofaríngea e induzindo a tosse. A colonização crónica foi definida como
a ocorrência de três ou mais isolamentos consecutivos de MRSA durante um
período de 6 meses com pelo menos um mês de intervalo entre eles
29
. A colonização intermitente foi definida como o isolamento de MRSA em pelo
menos uma amostra de secreções respiratórias e inexistência de critérios de
colonização crónica.
Foram também avaliados o número de dias de internamento, os resultados do
estudo funcional respiratório (VEMS, VEMS/CVF e DEM75/DEM25) e o percentil de
índice de massa corporal (IMC) um ano antes do isolamento inicial de MRSA e um
ano depois.
Resultados
Foi isolado MRSA em secreções respiratórias de 12 dos 60 doentes pediátricos em
seguimento durante este período, tendo-se constatado um predomínio do sexo
feminino (67%). A idade média no final do estudo foi de 12 anos e de 4 meses (2
anos e 7 meses – 18 anos e 4 meses). O diagnóstico de FQ foi feito durante o
primeiro ano de vida em 6 doentes (50%). O genótipo mais prevalente foi a
homozigotia para a mutação F508del (42% dos doentes). Verificou -se ocorrência
de colonização crónica por MRSA em três doentes. No subgrupo de doentes com
colonização intermitente, destaca-se uma elevada percentagem de isolamento
único de MRSA (89%). A idade média à data do primeiro isolamento foi de 9 anos
e 10 meses (11 meses – 18 anos e 1 mês) e, nesta altura, vários doentes
apresentavam já colonização crónica por outros patogénios respiratórios,
nomeadamente MSSA e Pseudomonas aeruginosa(6 e 5 doentes, respectivamente). O
tempo que mediou entre o diagnóstico de FQ e a aquisição de MRSA foi de 5 anos
e 7 meses. Os intervalos mais curtos foram observados nos três doentes com
idade de diagnóstico de FQ mais tardia. Num desses doentes o diagnóstico de FQ
e o isolamento de MRSA foram temporalmente coincidentes.
No que diz respeito à evolução da prevalência de colonização por MRSA durante o
período do estudo, destaca-se a ocorrência de um pico de prevalência em 2007
(14,3%) após um período de oscilações pouco amplas nos quatro anos precedentes
(7,3% em 2003, 6,8% em 2004, 8,3% em 2005 e 7,8% em 2006). Relativamente à
incidência da colonização por MRSA, registou-se igualmente um pico de
incidência no último ano do estudo (8,9%), que corresponde a uma quase
duplicação do observado na maioria dos anos anteriores (4,9% em 2003, 4,5% em
2004, 4,2% em 2005 e 1,9% em 2006).
O número total de doentes em seguimento aumentou progressivamente ao longo dos
anos estudados: 41 em 2003, 44 em 2004, 48 em 2005, 51 em 2006 e 56 em 2007.
Este facto corrobora que o aumento de prevalência e incidência observados no
último ano do estudo traduz um aumento efectivo do número absoluto de doentes
pediátricos colonizados com MRSA. No que concerne à colonização crónica,
verificou-se um aumento progressivo da mesma durante os anos do estudo: 2% em
2003 e 2004, 4% em 2005 e 2006 e 5% em 2007. Assim, para o aumento da
prevalência e de incidência de colonização por MRSA verificado contribuiu
simultaneamente o aumento do número de doentes com colonização crónica e
colonização intermitente.
Durante o período abrangido pelo estudo, constatou-se uma tendência de aumento
da prevalência de isolamentos de MRSA na totalidade dos doentes com infecção
por Staphylococcus aureusem seguimento no HSM (doentes com e sem FQ), tendo o
valor máximo (39%) sido atingido em 2007 (Quadro 1). Relativamente à evolução
da percentagem de isolamentos de MRSA em doentes pediátricos com infecção por
Staphylococcus aureusno referido período, verificou -se uma oscilação das
mesmas nos diferentes anos, sem uma clara tendência de aumento (Quadro I).
Durante o período do estudo foi instituída antibioticoterapia profiláctica
anti–estafilocócica com flucloxacilina a 16 doentes. No que diz respeito ao
grupo de doentes sobre o qual incidiu o presente estudo (doentes colonizados
por MRSA), foi realizada antibioticoterapia profiláctica em 4. Assim, a
proporção de doentes que cumpriu antibioticoterapia profiláctica com
flucloxacilina e que não adquiriu MRSA foi de 75%.
Quadro I– Percentagem de isolamento de MRSA por doente com infecção por
Staphylococcus aureus
No ano após o primeiro isolamento de MRSA, constatou-se um aumento do número de
dias de internamento em 4 doentes (2 com colonização crónica) e deterioração da
função pulmonar em 5 (incluindo a totalidade dos doentes com colonização
crónica). Apenas um doente (colonização intermitente) apresentou diminuição de
percentil de IMC.
Todas as estirpes isoladas eram sensíveis à vancomicina. As resistências mais
frequentemente encontradas foram à rifampicina e à clindamicina, em 53% e 45%
de todos os isolamentos, respectivamente. Verificou-se sensibilidade ao ácido
fusídico em 76% dos isolamentos.
Discussão
Durante o período do estudo, verificou-se um aumento da prevalência e
incidência da colonização por MRSA na população de doentes pediátricos com FQ.
Esta evolução é concordante com a que tem sido observada em vários centros de
FQ nos últimos anos4,7-10. Contudo, a prevalência observada no nosso centro em
2007 (14,3%) constitui já uma prevalência elevada e que implica uma série de
considerações sobre os eventuais factores implicados. Como foi descrito
anteriormente, constatou-se um aumento de prevalência de isolamentos de MRSA na
totalidade dos doentes com infecção por Staphylococcus aureusem seguimento no
HSM durante o período do estudo.
Poder-se-á então equacionar a possibilidade de o aumento da proporção de
isolamentos de MRSA no próprio hospital durante o período do estudo ter
constituído um factor determinante para o aumento de prevalência de colonização
por MRSA objectivado na população pediátrica com FQ.
No mesmo período, a prevalência de colonização crónica por MSSA manteve-se
relativamente estável (39-44%), tendo sofrido um decréscimo pontual em 2004
(27%)
30
.
O MSSA foi também o agente colonizador crónico mais frequente neste período30.
Durante os anos relativos a este estudo não houve qualquer alteração no esquema
já descrito de profilaxia antiestafilocócica instituída aos doentes.
A antibioticoterapia profiláctica anti–estafilocócica ainda permanece
controversa, nomeadamente no que diz respeito ao balanço entre benefício e
risco da sua realização, escolha de antibiótico e duração da terapêutica.
Alguns centros de FQ advogam que a terapêutica profiláctica poderá favorecer o
desenvolvimento de resistências antimicrobianas e que esse risco se sobrepõe ao
benefício da diminuição da colonização crónica por MSSA, pelo que optam por não
a instituir31.
Outros centros consideram que o aumento da prevalência de colonização crónica
por MSSA, condicionado pela não instituição de terapêutica profiláctica, poderá
ser o factor determinante para a selecção de estirpes resistentes, ao obrigar a
administrações mais frequentes de antibioticoterapia no contexto de agudizações
respiratórias por MSSA31. Quatro doentes com posterior isolamento de MRSA
cumpriram profilaxia antibiótica antiestafilocócica com flucloxacilina, o que
corresponde a 25% do total em seguimento durante o período do estudo que
realizaram antibioticoterapia profiláctica. Deste modo, não se verificou que a
profilaxia com flucloxacilina se associasse a um risco aumentado de aquisição
de MRSA.
Num estudo retrospectivo desenhado para avaliar especificamente factores de
risco associados à colonização por MRSA em doentes com FQ, verificou-se
igualmente que a profilaxia com flucloxacilina não se associou a um risco
aumentado de aquisição de MRSA19.
É consensualmente aceite e preconizada pelos vários centros de FQ a importância
fulcral da prevenção da infecção cruzada, e em particular do contágio por MRSA,
mediante a implementação de medidas de controlo de infecção eficazes7,
32
,
33
. Dever-se-á, no entanto, ter sempre como premissa fundamental a minimização do
isolamento e estigmatização destes doentes. No nosso centro de FQ encontram-se
implementadas medidas de controlo de infecção cruzada por MRSA, mediante o
isolamento de doentes colonizados por MRSA durante o período de internamento,
bem como nas observações em regime ambulatório realizadas em dias diferentes
dos de outros doentes sem colonização por este patogénio. Procura-se ainda
incentivar a permanência tão curta quanto possível na sala de espera.
O MRSA é perspectivado como um patogénio essencialmente hospitalar. Todavia,
alguns estudos documentaram aquisição de estirpes de MRSA da comunidade por
doentes com FQ, com maior expressão na população pediátrica16,17.
No presente estudo, os intervalos de tempo mais curtos que mediaram entre o
diagnóstico de FQ e a aquisição de MRSA ocorreram nos três doentes com idade de
diagnóstico mais tardia. Este facto poderá sugerir a possível implicação de
estirpes de MRSA adquiridas na comunidade e a provável contribuição adicional
de factores de risco para a aquisição de MRSA ainda por identificar. A
realização futura de um estudo de carácter epidemiológico permitiria a
identificação da origem da estirpe de MRSA (nosocomial vscomunitária) e de
eventual concordância molecular entre as diferentes estirpes isoladas, esta
última, a verificar -se, altamente sugestiva da ocorrência de infecção cruzada.
No que concerne às resistências antimicrobianas encontradas neste estudo,
salienta-se a inexistência de resistência à vancomicina e a ocorrência de
resistência à rifampicina e clindamicina em 53% e 45% de todos os isolamentos,
respectivamente. Estas constituíram as resistências antimicrobianas mais
frequentemente encontradas, distinguindo-se dos resultados encontrados por um
estudo realizado por Valenza et al. num centro de FQ na Alemanha, em que a
resistência à clindamicina foi a mais prevalente (75%), não tendo contudo sido
identificada nenhuma estirpe resistente à rifampicina no período abrangido pelo
estudo (ano de 2006)3. A elevada taxa de resistência à clindamicina constatada
no presente estudo pode sugerir a predominância de estirpes nosocomiais de
MRSA.
No nosso centro de FQ preconiza-se a instituição sistemática de
antibioticoterapia aquando do isolamento inaugural de MRSA, mesmo que o doente
não cumpra critérios de exacerbação pulmonar em período temporalmente
coincidente. Em isolamentos subsequentes é instituída antibioticoterapia apenas
quando existe repercussão clínica concomitante. A escolha da antibioticoterapia
é inicialmente orientada pelo antibiograma do isolamento precedente (em casos
de colonização prévia) e, posteriormente, ajustada de acordo com o antibiograma
do isolamento em questão. No nosso centro não é ainda efectuada de modo
sistemático a pesquisa de colonização mucocutânea por MRSA, mediante a
realização de zaragatoas nasal, da orofaringe, axilar e da região inguinal. Em
situações da isolamento de MRSA a nível mucocutâneo, é fundamental a
instituição de antibioticoterapia tópica (ex: mupirocina nasal, vancomicina
oral) e realização de banho com clorexidina2.
As estratégias implementadas para erradicação de MRSA não apresentam
uniformidade entre os diferentes centros de FQ. De facto, a literatura actual é
ainda limitada no que diz respeito à realização de estudos sobre a erradicação
deste patogénio em doentes com FQ, nomeadamente em idade pediátrica2,28. Até à
data não foi realizado nenhum estudo comparativo da eficácia de diferentes
protocolos de erradicação. Um estudo prospectivo realizado por Macfarlane et
al. (Centro de FQ Pediátrico da Irlanda do Norte) durante um período de 5 anos
(1999 a 2004), incluindo apenas doentes com colonização intermitente por MRSA,
documentou a erradicação de MRSA em 94% dos doentes (16 em 17), mediante a
aplicação de um protocolo de erradicação trietápico: terapêutica com ácido
fusídico e rifampicina oral durante 5 dias, seguida de repetição do esquema de
antibioticoterapia oral já descrito nos doentes sem erradicação sucedida e
antibioticoterapia ndovenosa adicional com teicoplanina durante 10 a 14 dias
nos doentes sem erradicação prévia2.
O impacto clínico a longo prazo da colonização por MRSA em doentes pediátricos
com FQ não se encontra ainda completamente esclarecido, permanecendo alvo de
inúmeros estudos.
Estudos recentes, englobando populações pediátrica e adulta, documentaram
declínio significativo do VEMS no contexto de colonização por MRSA23-25. No
presente estudo, verificou -se aumento da morbilidade no ano subsequente ao
isolamento inaugural de MRSA, nomeadamente no grupo de doentes com colonização
crónica. Verificou-se a deterioração da função pulmonar na totalidade dos
doentes com colonização crónica e aumento do número de dias de hospitalização
em 2 dos 3 doentes com colonização crónica por MRSA.
A instituição precoce de medidas de erradicação de MRSA, antes da colonização
crónica estabelecida, parece assumir importância fulcral.
Conclusões
Este estudo revelou ocorrência de deterioração clínica importante em doentes
com colonização crónica por MRSA, reforçando a importância da implementação de
estratégias eficazes e precoces de erradicação deste patogénio. Contudo, não
foi possível estabelecer uma correlação consistente entre a colonização
intermitente por MRSA e a ocorrência de maior morbilidade nesses doentes. Não
se verificou que a profilaxia com flucloxacilina se associasse a um risco
aumentado de aquisição de MRSA. Consideramos ser obrigatório intensificar as
medidas de prevenção primária de contágio por MRSA, nomeadamente através de
isolamento de contactos, e ainda promover a erradicação precoce deste agente
mediante a implementação de novo protocolo.
