Resposta à vacinação contra a hepatite B em alcoolistas sem cirrose hepática
clinicamente evidente
ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL ARTICLE
Resposta à vacinação contra a hepatite B em alcoolistas sem cirrose hepática
clinicamente evidente
Response to hepatitis B vaccine in alcoholics without clinically evident liver
cirrhosis
Luiz Carlos Marques de Oliveira; Taís Estevão da Silva; Márcio Henrique Alves
Trabalho realizado no Hospital de Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade
Federal de Uberlândia, Uberlândia, MG
Correspondência
INTRODUÇÃO
A hepatite B (HB) é uma doença infecciosa causada pelo vírus da hepatite B
(VHB), que é transmitido por meio de fluidos corpóreos (sêmen, fluido vaginal,
saliva) ou de sangue contaminados. A infecção pelo VHB é uma das mais
freqüentes no mundo e de acordo com a Organização Mundial de Saúde, um terço da
população mundial (dois bilhões de pessoas) já foi infectada pelo VHB e mais de
400 milhões estão cronicamente infectadas(15). A HB pode apresentar-se como uma
forma aguda auto-limitada que evolui para cura, pode ser grave cursando como
hepatite fulminante, ou ainda, ter curso crônico, podendo evoluir para cirrose
hepática e/ou hepatocarcinoma(21). Os fatores que influenciam a evolução da
doença podem estar relacionados ao hospedeiro (idade de infecção, gênero,
estado da imunidade), ao vírus (carga viral, genótipo, mutação) e a causas
externas (infecções virais concomitantes, alcoolismo, quimioterapia)(43).
Em vários estudos foram relatadas maiores prevalências de marcadores
sorológicos de infecção pelo VHB em alcoolistas, quando comparados a controles
ou à população geral, indicando que alcoolistas apresentam maiores riscos de
adquirir esta infecção(1, 3, 6, 13, 16, 18, 20, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31). O
comportamento da infecção pelo VHB em alcoolistas foi investigado em alguns
trabalhos que apresentaram resultados controversos. Enquanto em alguns se
observou que alcoolistas têm boa capacidade de clarear o VHB(1, 3, 17, 25, 28,
31), em outros foi relatado que alcoolistas têm dificuldade na eliminação deste
vírus, provavelmente relacionada ao comprometimento do sistema imunológico
ocasionado pelo álcool(16, 24). Também já foi descrito que pacientes com
cirrose de causa alcoólica, quando têm um episódio agudo de HB, apresentam
maiores riscos de desenvolverem a forma fulminante da doença(20), e que
alcoolistas portadores de infecção ativa pelo VHB (HBsAg positivo) podem ter
mais chances de evoluir para a cirrose hepática(28, 33, 35) e/ou
hepatocarcinoma(3, 27, 38). Nesse sentido, torna-se importante proteger
indivíduos alcoolistas contra a infecção pelo VHB.
Em estudos em que se investigou a resposta à vacinação contra o VHB em
etilistas crônicos, foram descritos resultados conflitantes, principalmente
naqueles que não têm cirrose hepática, ou seja, resposta à vacinação com
freqüência variando de 42,8%(26) a 100%(8). Não foi encontrado na literatura
trabalho realizado no Brasil no qual se investigou a resposta à vacinação
contra o VHB em alcoolistas, o que motivou a realização deste estudo, cujo
objetivo foi avaliar a resposta ao esquema vacinal habitual contra o VHB em
alcoolistas sem cirrose hepática clinicamente evidente.
MÉTODOS
Neste estudo prospectivo foram incluídos pacientes alcoolistas atendidos no
ambulatório de alcoolismo do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de
Uberlândia, MG (HC-UFU) e no Programa de Atenção ao Portador de Dependência
Química da Pró-Reitoria de Recursos Humanos da UFU, entre junho de 2005 e julho
de 2006.
Devido ao pequeno número de mulheres que freqüentam essas unidades de
tratamento, foram incluídos apenas pacientes do sexo masculino. Do total de 34
alcoolistas que inicialmente aceitaram participar deste estudo, 14 tomaram no
máximo duas doses e 20 completaram o esquema proposto, de três doses. Esses
pacientes que completaram o esquema vacinal tinham idade média (desvio-padrão)
de 46,6 ± 10,9 anos (30 a 71 anos) e consumiam em média 326,0 ± 184,1 g de
etanol por dia (80 a 800 g) por tempo médio de 22,8 ± 9,2 anos (10 a 50 anos).
Todos tinham exames sorológicos negativos para a infecção pelo VHB (HBsAg,
anti-HBs, anti-HBc), pelo vírus da hepatite C (anti-HCV) e vírus da
imunodeficiência humana (anti-HIV). Nenhum desses pacientes apresentava
evidências clínicas de cirrose hepática, ou seja, possuíam exames laboratoriais
de avaliação hepática normais ou discretamente alterados e exames de imagem
[ultra-sonografia (US) e/ou tomografia computadorizada (TC) de abdome] normais
ou sugestivos de esteatose hepática; além disso, não tinham evidências de
hipertensão portal ao US de abdome ou de varizes de esôfago à endoscopia
digestiva alta; por esses motivos não foram realizadas biopsias hepáticas
nesses pacientes.
Para comparação da resposta à vacinação do grupo de alcoolistas, foram
convidados 40 indivíduos saudáveis (grupo controle), profissionais da saúde do
HC-UFU, todos do sexo masculino, com idade média de 37,8 ± 9,7 anos (23 a 63
anos), que também tinham exames sorológicos (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-
HCV, anti-HIV) negativos antes do esquema vacinal. Foram selecionados de
maneira randomizada e haviam recebido o mesmo esquema vacinal contra o VHB que
o grupo de alcoolistas, seja voluntariamente ou em programas de prevenção
realizados em seus setores de trabalho. Esses indivíduos não eram alcoolistas,
condição que foi confirmada pela história clínica e pela aplicação do
questionário CAGE ("Cutting down, Annoyance by criticism, Guilty feeling, Eye-
openers")(9). Este questionário é amplamente utilizado em estudos para o
diagnóstico de abuso ou dependência do álcool e uma revisão de vários estudos
que o empregou, mostrou que ele é eficiente para detectar abuso de álcool ou
dependência com sensibilidade de 43% a 94% e especificidade de 70% a 97%(10).
Cada um dos indivíduos dos dois grupos avaliados recebeu três doses de 20 µg da
vacina de DNA recombinante (Euvax B®), administradas por via intramuscular na
região deltoidiana, sendo as segunda e terceira doses aplicadas 1 mês e 6 meses
após a primeira. Entre 1 e 2 meses após a conclusão do esquema vacinal foram
solicitados, de cada um dos indivíduos participantes deste estudo, exames
sorológicos para verificar a resposta à vacinação (anti-HBs); em um indivíduo
do grupo controle este exame foi feito 10 meses após a última dose da vacina.
Foram considerados os níveis séricos de anti-HBs menores do que 10 mUI/mL como
não-resposta, de 10 a 99 mUI/mL indicativos de soroconversão e maiores ou igual
a 100 mUI/mL de soroproteção.
Não foram incluídos neste estudo pacientes com outras condições clínicas, além
do alcoolismo, que possam comprometer o sistema imunológico, tais como a
síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), diabetes mellitus, insuficiência
renal crônica, neoplasias ou em uso de corticosteróides. Também não foram
incluídos indivíduos que já haviam sido previamente imunizados contra o VHB
(anti-HBs positivo) e os que já haviam tido contato com o VHB (anti-HBc
positivo).
As determinações séricas dos marcadores de infecções virais foram realizadas
utilizando-se ensaios imunoenzimáticos de micropartículas para detecção
qualitativa de HBsAg (AxSYM, HBsAg/V2, de terceira geração), de anti-HBc (AxSYM
Core) e de anti-HCV (AxSYM, HCV 3.0), e para detecção quantitativa de anti-HBs
(AxSYM AUSAB), todos eles com kits da Abbott, Wiesbaden, Alemanha. Anti-HIV 1 e
2 foram determinados por ensaio enzimático de micropartículas para determinação
qualitativa com kits Abbott, AxSYM HIV 1/2 gO e Biotest anti-HIV TETRA ELISA,
Biotest, Dreieich, Alemanha.
Com relação ao índice de massa corpórea [IMC, peso (kg)/altura (m)2]
considerou-se com baixo peso o indivíduo com IMC menor do que 18, peso normal
entre 18,0 e 24,9, sobrepeso entre 25,0 e 29,9, obesidade grau I entre 30,0 e
34,9, obesidade grau II entre 35 e 39,9 e obesidade grau III se maior que 40
(4).
Para análise estatística foram utilizados o teste do qui-quadrado e teste exato
de Fisher para comparar a freqüência de respostas à vacinação entre os dois
grupos, o teste de Mann-Whitney para comparar os níveis séricos de anti-HBs em
resposta à vacinação entre os dois grupos e para comparação das quantidades de
ingestão alcoólica e o tempo de etilismo entre alcoolistas respondedores e não-
respondedores, e o teste t de Student foi utilizado para comparação das idades
dos pacientes. Para o cálculo das médias de anti-HBs considerou-se que os
valores dos resultados individuais expressos como acima de 1000 mUI/mL eram
iguais a 1000 mUI/mL. Para todos os testes estatísticos foi fixado em 0,05 ou
5% (alfa <0,05) o nível para rejeição da hipótese de nulidade.
Na redação deste trabalho, álcool e etanol e, portanto, alcoolismo e etilismo,
são utilizados como sinônimos. O projeto deste estudo foi aprovado pelo Comitê
de Ética em Pesquisa da UFU e o consentimento informado foi obtido de cada um
dos participantes dos dois grupos avaliados.
RESULTADOS
Em resposta ao esquema de vacinação foi observado que o número de etilistas que
responderam à vacinação (13/20; 65,0%) foi semelhante ao do grupo controle (27/
40; 67,5%); também não houve diferença significante entre estes dois grupos,
com relação às freqüências de indivíduos que tiveram soroconversão (3/20; 15,0%
e 6/40, 15,0%; respectivamente) e soroproteção (10/20; 50,0% e 21/40; 52,5%;
respectivamente). A média dos níveis séricos de anti-HBs entre os pacientes que
responderam à vacinação no grupo de alcoolistas (511 ± 448 mUI/mL) também foi
semelhante à do grupo controle (696 ± 410 mUI/mL) (Tabela_1).
A idade média do grupo de alcoolistas (46,6 ± 10,9 anos; variando de 30 a 71)
foi maior (P<0,05) que a do grupo controle (37,8 ± 9,7 anos; variando de 23 a
63). Não houve diferença significante entre as idades médias dos alcoolistas
que responderam à vacinação (44,3 ± 8,3 anos) e dos que não responderam (51,0 ±
14,3 anos). Também não houve diferença significante, tanto em relação à
freqüência de alcoolistas com mais de 40 anos que não responderam (5/7; 71,4%),
comparada aos que responderam (8/13; 61,5%), quanto em relação à média dos
níveis séricos de anti-HBs naqueles com menos de 40 anos (460,2 ± 495,0 mUI/
mL), comparada aos com 40 ou mais anos (543,0 ± 448,2 mUI/mL). No grupo
controle, a idade média dos indivíduos que não responderam à vacinação (40,5 ±
12,3 anos, variando de 23 a 63 anos), foi semelhante (P>0,05) a dos que
responderam (36,4 ± 8,0 anos, variando de 23 a 58 anos). Entre os que
responderam, 17 (63,0%) tinham menos de 40 anos de idade e 10 (37,0%) tinham 40
anos ou mais; entre os que não responderam, seis (46,2%) tinham menos de 40
anos e sete (53,8%) mais de 40 anos (P>0,05). Também não houve diferença
significante entre os níveis séricos de anti-HBs entre os indivíduos com menos
de 40 anos (659,1 ± 437,5 mUI/mL) e aqueles com 40 anos ou mais (828,2 ±
314,4). Os três indivíduos com mais de 60 anos, um do grupo controle e dois do
grupo de etilistas, não responderam à vacinação.
No grupo de alcoolistas, 1 (5,0%) apresentava baixo peso, 11 (55,0%) tinham
peso normal, 7 (35,0%) apresentavam sobrepeso e 1 (5,0%), obesidade grau I.
Entre eles, não houve resposta à vacinação no que apresentava baixo peso, em
dois (18,2%) com peso normal e em quatro (57,1%) com sobrepeso; o paciente com
obesidade grau I teve resposta à vacinação com níveis de anti-HBs acima de
1.000 mUI/mL. Não houve diferença significante nas freqüências de respostas à
vacinação entre os respondedores com peso normal (9/11; 81,8%) e aqueles com
sobrepeso (3/7; 42,8%). No grupo controle, 15 (37,5%) indivíduos apresentavam
peso normal, 22 (55,0%) sobrepeso e 3 (7,5%) obesidade grau I; não houve
resposta à vacinação em seis (40,0%) com peso normal e em sete (31,8%) com
sobrepeso, freqüências estas sem diferença estatística; nos três indivíduos com
obesidade grau I os níveis de anti-HBs foram de 265,1; 634,3 e mais do que
1.000 mUI/mL, ou seja, tiveram excelente resposta à vacinação.
No grupo de alcoolistas, 11 (55,0%) eram tabagistas e entre eles, 6 (54,5%)
tiveram resposta e 5 (45,5%) não tiveram resposta à vacinação (P>0,05). A
freqüência de tabagismo neste grupo foi maior (P<0,01) do que no grupo controle
no qual havia três (7,5%) tabagistas, sendo que um deles respondeu à vacinação
e dois não. Todos os pacientes que eram tabagistas fumavam mais de 15 cigarros
por dia por tempo mínimo de 5 anos; os outros pacientes não fumavam ou estavam
abstinentes há mais de 5 anos.
Entre os etilistas, dois (10,0%) não estavam ingerindo bebidas alcoólicas
durante o período de vacinação e destes dois, um respondeu à vacinação e o
outro não. Não houve diferença significante na quantidade média diária de
ingestão etílica e o tempo médio de etilismo entre os pacientes que não
responderam à vacinação (286,7 ± 134,8 g/dia por 27,0 ± 10,8 anos) e os que
responderam (324,4 ± 214,6 g/dia por 20,5 ± 8,0 anos).
Dezoito (90,0%) pacientes etilistas tinham evidências clínicas e por exame de
imagem de terem esteatose hepática, e quatro (20,0%) de pancreatite crônica à
TC e/ou US. Estes últimos não tinham diabetes ou evidência de síndrome de má
absorção, mas um deles estava emagrecido (IMC = 17,7) e não respondeu à
vacinação, os outros três foram respondedores. Somente um paciente teve todas
as avaliações hepática e pancreática normais, e em resposta à vacinação teve
níveis de anti-HBs de 25,5 mUI/mL (soroconversão).
DISCUSSÃO
A vacina para a HB começou a ser comercializada em 1982, mas devido ao seu alto
custo, seu uso não se tornou rotina em todos os países. Inicialmente, estas
vacinas eram preparadas usando-se antígeno de superfície do VHB (HBsAg)
purificado do plasma de pessoas portadoras desta infecção; posteriormente,
estas foram substituídas por vacinas recombinantes obtidas por engenharia
genética(19), que são utilizadas desde 1987. Esta vacina é considerada segura,
efetiva e bem tolerada. Atualmente, no Brasil, o Sistema Único de Saúde
oferece-a na rede pública de saúde para crianças e adolescentes (de 0 a 19
anos), para pessoas pertencentes a grupos de risco para adquirir esta infecção,
tais como, profissionais da área de saúde, usuários de hemodiálise, familiares
em contato próximo com pacientes HBsAg positivo, usuários de drogas,
profissionais do sexo, homossexuais masculinos e presidiários, além de pessoas
em hemoterapia, portadores de hepatite C e populações de assentamentos e
acampamentos(2).
Alcoolistas crônicos também representam um grupo de risco para a HB e por isso
deveriam estar incluídos nos programas de vacinação contra esta doença. No
presente estudo, a resposta à vacinação em alcoolistas sem cirrose hepática foi
semelhante à do grupo controle; não houve diferença entre os dois grupos em
relação à freqüência de não-respondedores, à de soroconvertidos e à de
soroprotegidos. Também não houve diferenças significantes entre as médias dos
níveis séricos de anti-HBs entre os dois grupos avaliados, quando se considera
os indivíduos que responderam à vacinação.
Em estudos em que se investigou a resposta à vacinação da HB no esquema
habitual, de três doses, em etilistas com cirrose hepática, parece haver
consenso de que estes pacientes respondem mal(7, 8, 23). Tanto o álcool, per
si, quanto a cirrose hepática pioram as respostas imunológicas do indivíduo(5,
14), o que acarretaria pobre resposta às vacinas. No entanto, nos trabalhos em
que se avaliou a resposta à vacina da HB em alcoolistas sem cirrose hepática,
os resultados são conflitantes. Nestes pacientes têm sido descritas freqüências
de respostas tão baixas quanto 42,8%(26), 53,3%(22) ou 56%(36), até respostas
semelhantes às do grupo controle de não alcoolistas(20, 23) ou mesmo uma
freqüência de resposta de 100%(8). Nos estudos em que se avaliaram as respostas
imunológicas dos etilistas que não responderam à vacina da HB, observou-se que
isto ocorreria, provavelmente, devido à piora da imunidade celular(22, 23).
A observação, no presente estudo, de que a resposta à vacinação no grupo de
alcoolistas foi semelhante à dos controles não causou surpresa aos autores. Em
estudo anterior realizado no ambulatório de alcoolismo do HC-UFU, foi observado
que alcoolistas sem cirrose hepática têm grande capacidade de clarear o VHB, ou
seja, eles se infectam com freqüência 7 vezes maior que a população geral, mas
têm taxa de infecção ativa (HBsAg positivo) semelhante a esta mesma população
(28). Isto fez supor que estes pacientes também pudessem ter boa resposta à
vacinação contra a HB. No entanto, chama a atenção o fato de aproximadamente um
terço dos indivíduos dos dois grupos não terem respondido à vacinação. A taxa
de soroconversão adquirida após o esquema vacinal completo, na população geral
imunocompetente, varia em diferentes estudos, entre 90% a 100%, e após um ano
95% a 100% dos vacinados permanecem soroprotegidos(32). Não resposta à vacina
contra a HB pode estar associada à presença de diferentes alelos HLA-DR e piora
da resposta das células Th, o que não foi avaliado no presente estudo, entre
outros fatores, tais como via de administração da vacina, idade, gênero, IMC,
tabagismo, concomitante doença crônica debilitante ou uso de medicamentos
imunossupressores(44).
No presente estudo, nenhum dos indivíduos avaliados nos dois grupos era
portador de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, não tinha cirrose
hepática ou outra doença crônica debilitante, não usava medicamentos
imunossupressores e todas as injeções da vacina foram aplicadas no músculo
deltóide, local preconizado como o ideal.
Um fator que poderia ter contribuído para a menor freqüência de resposta à
vacinação contra a HB é o fato de todos os indivíduos dos dois grupos avaliados
serem do sexo masculino; tem sido descrito que homens respondem pior do que as
mulheres à vacinação para a HB(12, 34, 39, 42).
Também já foi relatado que a resposta à vacinação da HB pode piorar com o
avanço da idade, principalmente após os 40 anos(11, 34, 39, 40). No presente
estudo, a idade média do grupo de alcoolistas, no qual poderia se esperar pior
resposta à vacinação, foi maior do que a do grupo controle, no entanto, a
resposta à vacinação foi semelhante entre os dois grupos. Em intra-grupos não
foram observadas diferenças significantes em relação às idades médias dos
indivíduos respondedores e dos não-respondedores; também não houve diferença
tanto entre as freqüências de respondedores e de não-respondedores, como também
em relação aos níveis séricos de anti-HBs observados nos respondedores, entre
os indivíduos com menos de 40 anos e aqueles com 40 anos ou mais. Apesar de não
haver diferenças significantes nas respostas à vacinação em relação às idades,
chama a atenção o fato dos três indivíduos com mais de 60 anos, nos dois
grupos, não terem respondido à vacinação; isto faz com que, no presente estudo,
o fator idade deva ser analisado com cautela, não se podendo ter conclusão a
este respeito.
A obesidade também pode influenciar negativamente na resposta da vacina da HB
(12, 34, 40, 42). Ao se analisar a resposta à vacinação em relação ao IMC
observou-se que tanto no grupo de alcoolistas quanto no grupo controle, não
houve diferença significante entre as freqüências de respondedores e de não-
respondedores entre os indivíduos com peso normal e entre aqueles com
sobrepeso, apesar de que no grupo de etilistas os pacientes com peso normal
responderam com freqüência de quase o dobro daqueles com sobrepeso. Além disso,
os quatro pacientes com obesidade grau I, um do grupo de etilistas e os três do
grupo controle, tiveram excelente resposta à vacinação. Estes dados permitem
afirmar que nos indivíduos avaliados, nos dois grupos, o IMC não influenciou na
resposta à vacinação.
Pior resposta à vacina da HB também tem sido descrita em tabagistas(34, 40, 41,
42). No grupo de etilistas avaliado não foi observada influência do hábito de
fumar na resposta à vacinação, uma vez que a freqüência de não-respondedores e
respondedores foram semelhantes entre os indivíduos que fumavam e os que não
fumavam. No grupo controle, o pequeno número de fumantes não permite a análise
comparativa.
Foi relatado anteriormente que a resposta à vacina da HB é pior no alcoolista
que continua bebendo, do que naqueles que deixam de beber durante o período em
que está sendo vacinado(26). No presente estudo somente dois pacientes deixaram
de beber durante a vacinação: um deles foi não-respondedor e o outro teve
excelente resposta. Apesar de a maioria dos alcoolistas continuar bebendo
durante o período de vacinação, isto parece não ter influenciado, uma vez que a
resposta à vacinação neste grupo foi semelhante à do grupo controle. Além
disso, neste grupo, também não foi observada relação entre a quantidade de
ingestão alcoólica ou o tempo de etilismo com a resposta à vacinação.
A maioria dos pacientes etilistas tinha esteatose hepática. Em pacientes com
doença hepática alcoólica sem cirrose, submetidos ao esquema habitual de
vacinação contra a HB, tem sido descrita freqüência de resposta de 42,8%(26) e
de 100%(8). Os resultados encontrados em alcoolistas na presente série, estão
em situação intermediária, porém, semelhante à que foi observada no grupo
controle. Quatro pacientes tinham pancreatite crônica, sem insuficiência
pancreática endócrina ou exócrina evidente, e somente um deles não respondeu à
vacinação; este paciente apresentava baixo peso, o que pode indicar
desnutrição, causa de imunodeficiência secundária(37), que pode ter contribuído
para a não-resposta.
CONCLUSÕES
Os resultados deste estudo permitem concluir que, para o esquema habitual de
vacinação contra a HB: a) homens alcoolistas sem cirrose hepática clinicamente
evidente respondem com freqüência e níveis séricos de anti-HBs semelhantes aos
não-alcoolistas; b) não se observou piora da resposta à vacinação com relação
ao IMC, tabagismo, presença de pancreatite crônica sem insuficiência
pancreática, o fato de continuar bebendo durante o período de vacinação, à
quantidade diária de ingestão alcoólica ou o tempo de alcoolismo.
