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Pneumopatias e doença de refluxo gastroesofágico

Siglas empregues neste artigo DRGE = doença de refluxo gastroesofágico; DREE = doença de refluxo extraesofágico; RGE = refluxo gastro esofágico; VEF1 = volume expiratório forçado no primeiro segundo; CVF = capacidade vital forçada; DPOC= doença pulmonar obstrutiva crónica; ATS = American Thoracic Society;ERS= European Respiratory Society;FPI = fibrose pulmonar idiopática; ESP = esclerose sistémica progressiva; BO = bronquiolite obliterante; SOB = síndroma da bronquiolite obliterante; FC  = fibrose quística; MNTB = micobactéria não tuberculosa.

Introdução O refluxo do conteúdo do estômago para o esófago, refluxo gastroesofágico, é um processo fisiológico que ocorre praticamente em todas as pessoas, várias vezes ao dia e de modo assintomático.

Quando este se torna patológico, é capaz de produzir sinais, sintomas e lesões recorrentes no esófago, nesse caso denominada doença de refluxo gastro esofágico (DRGE), ou em localizações extraesofágicas, como orofaringe e tracto respiratório inferior, doença de refluxo extraesofágico (DREE) 1,2,3 .

A DRGE é uma condição comum e estima-se que cerca de 20% da população do mundo ocidental apresente sintomatologia de refluxo 1 .

O refluxo é caracterizado por sintomas de pirose e ou regurgitação ácida, interferindo com a qualidade de vida dos doentes 1,3 .

A associação entre sintomas pulmonares e refluxo foi bem documentada, apesar de permanecerem dúvidas sobre se a função pulmonar anormal provoca o refluxo ou se o refluxo provoca os sintomas pulmonares 4 .

Ravelli et alconsideram o refluxo gastroesofágico como possível factor desencadeante numa variedade de manifestações respiratórias recorrentes, como pneumonias, tosse crónica, laringite, asma e sibilância 5 .

Rothemberg et alobservaram a relação entre doença grave reactiva das vias aéreas e refluxo gastro esofágico em portadores de doença pulmonar, fazendo uso de corticóide sistémico que melhoraram os sintomas respiratórios, após cirurgia para RGE, fundoplicatura de Nissen por via laparoscópica 6 .

Poelmans e Tack sugeriram que os diversos sintomas pulmonares e otorrinolaringológicos seriam considerados manifestações extraesofágicas do refluxo 3 .

Gonzáles et alobservaram sintomatologia respiratória entre 10 a 60% dos doentes com RGE e hérnia hiatal 7 .

Gaynor referiu que, apesar de a exacta incidência do refluxo ser ainda desconhecida, seria estimado que 25% dos doentes com DRGE apresentarem sintomas otorrinolaringológicos 8 .

As manifestações otorrinolaringológicas associadas ao refluxo são: tosse crónica, laringites, sinusite e otite média crónica, rouquidão, gotejamento pós-nasal, faringite, laringoespasmo paroxístico, disfonia, bolo histriónico, otalgia, dor de garganta e, numa fase mais avançada, estenose subglótica e neoplasia de laringe 8,9,10,11,12,13 .

Os sintomas pulmonares variam de uma tosse persistente, com quadro de sibilância, a presença de roncos, dispneia grave e asfixia 14 .

É mister recordar que na grande maioria das vezes os sintomas otorrinolaringológicos e pulmonares se sobrepõem às queixas esofágicas, de tal modo que a pirose e a disfagia podem ser incomuns e ausentes 10,11,14,15 .

A seguir, serão discutidas as doenças pulmonares envolvidas com a DRGE. Serão abordados a prevalência do refluxo em cada doença, os mecanismos específicos e o impacto do tratamento do refluxo sobre a pneumopatia.

Asma A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas com manifestações de hipersensibilidade brônquica e limitação variável ao fluxo aéreo, espontaneamente reversível com tratamento medicamentoso, à base de corticosteróides e broncodilatadores. Uma série de factores genéticos e ambientais favorecem o desenvolvimento e a manutenção dos sintomas. O seu diagnóstico baseia'se nos achados clínicos e funcionais (redução do VEF1 e da relação VEF1/CVF) e o tratamento é realizado com anti'inflamatórios esteróides, durante a fase de manutenção, e broncodilatadores nas crises 16 .

Prevalência do RGE na asma De todas as pneumopatias associadas ao RGE, a asma é a mais conhecida e, consequentemente, a mais divulgada e estudada.

Essa associação foi inclusive inicialmente descrita por Sir William Osler, em 1892. A frequência do refluxo entre asmáticos oscilou de 34 a 89% em diferentes estudos 17 .

Mecanismos Wong et alreferiram que mais da metade dos doentes com asma de difícil controlo foram diagnosticados com RGE associado 18 .

Entretanto, conceitos sobre que condição se desenvolveria inicialmente e sobre uma relação causa efeito entre as duas doenças não foram totalmente elucidados 19,20,21,22,23 .

Kiljander e Cibella referiram o RGE como possível triggerou desencadeante para a broncoconstrição e exacerbações na asma 20,24,25 .

Harding relatou a interacção esofagopulmonar através de uma variedade de mecanismos, nos quais uma doença desencadearia a outra, e vice versa 26 .

Muitos dos mecanismos esclarecidos e usados para entender a interacção entre asma e refluxo poderiam ser empregues para explicar a associação refluxo e pneumopatias em geral.

Na asma, o refluxo actuaria como provável desencadeante, indiretamente pelos reflexo vagal, reflexos do sistema nervoso central e via reflexa axonal. Quando activados, os nociceptores das vias aéreas e do esófago responderiam com manobras de tosse, broncoespasmo, produção de muco e hipersecreção ácida, respectivamente. As vias nervosas sensoriais do tracto respiratório e do esófago terminariam nas mesmas regiões do SNC e consequentemente haveria uma interação sinérgica entre nociceptores esofágicos e inervação das vias respiratórias, precipitando sintomatologia da asma associada ao refluxo 25 .

Directamente, o outro mecanismo seria através da microaspiração de pequenas quantidades de ácido no esófago proximal que neutralizariam as defesas das vias aéreas, expondo o epitélio e produzindo aumento das respostas inflamatórias 26,27 . A microaspiração também libertaria neurotransmissores pró-inflamatórios, como a substância P, que actuariam como mediadores na vasodilatação e no recrutamento das células inflamatórias 26,27 .

A asma poderia propiciar o surgimento do refluxo através: ' da disfunção autonómica; ' da obstrução respiratória que resultaria em pressão pleural mais negativa que aumentaria o gradiente de pressão entre o tórax e o abdómen, favorecendo o refluxo; ' da maior prevalência de hérnia hiatal; ' das alterações a contractilidade diafragmática crural; ' do uso de broncodilatadores.

Os beta-agonistas agiriam reduzindo a pressão basal do esfíncter esofágico inferior, relaxando-o. Doses sequenciais de albuterol e corticóides orais estimulariam o refluxo de ácido no esófago em doentes susceptíveis 27 .

Impacto da terapia medicamentosa A terapia medicamentosa com bloqueador H2 e inibidores da bomba de protões associados ou não a fundoplicatura de Nissen reflectiram de certo modo sobre a sintomatologia da asma, reduzindo a necessidade do uso de medicamentos e até na melhoria da função pulmonar 20,28,29,30,31,32 .

Harding observou a regressão dos sintomas em cerca de 30% dos doentes asmáticos tratados com inibidor da bomba de protões, duas vezes por dia, durante 30 dias 29 .

Sontag et alcompararam os efeitos do tratamento médico e cirúrgico para DRGE e seus efeitos sobre a asma e constataram melhoria da asma em 74,9% no grupo de doentes tratados com fundoplicatura de Nissen e melhoria de apenas 9,1% no grupo tratado apenas com terapêutica oral 31 .

Gibson et alrefutaram a efectividade do tratamento antirrefluxo e o seu benefício na asma. A metanálise de estudos controlados e randomizados concluiu que as terapêuticas clínicas e cirúrgicas não melhoraram o controlo sintomático na asma. Certos subgrupos de asmáticos beneficiaram, sendo difícil predizer quais os que responderam 33 .

Legget et alanalisaram os efeitos do RGE em doentes diagnosticados como asma de difícil controlo (sintomas refractários e persistentes, manutenção com corticóide inalatório e uso de beta-agonistas de longa duração e de corticóide sistémico nos 12 meses que antecederam o estudo). Os autores concluíram que a identificação e o tratamento do refluxo não melhorou o controlo da asma nesses doentes, apesar da redução dos sintomas de refluxo 34 .

Littner et altambém estudaram a associação entre asma de difícil controlo e refluxo. Os critérios da asma de difícil controlo considerados por esses autores foram diferentes dos expostos por Legget et al. Littner considerou entre outros critérios os doentes asmáticos com mais de 18 anos, com queixas de pirose, asma moderada a severa, valores do VEF1 superior a 50% e inferior a 85% do predito, melhoria de 12% do VEF1 basal após inalação com 180 microgramas de albuterol, tratamento com corticóides inalatórios, relato de 5 ou mais crises de dispneia e sibilância durante 4 semanas que antecederam o estudo, uso de doses estáveis de medicação para asma e pelo menos 4 semanas anterior ao estudo. Os autores concluíram que a administração de 30mg de lansoprazole por dia não resultou na melhoria dos sintomas da asma, não houve redução do albuterol inalatório e também não representou efeitos sobre função pulmonar e dos sintomas de refluxo. Entretanto, essa dose foi capaz de reduzir a exacerbação da asma e melhorou em alguns aspectos a qualidade de vida desses doentes 35 .

Tosse crónica A tosse crónica é um dos sintomas cardinais na pneumologia. Está associada a diversas situações, inclusive ao refluxo gastroesofágico assintomático 36,37,38 .

Prevalência Após a asma e sinusopatias, a DRGE é considerada actualmente como a terceira causa de tosse crónica em cerca de 20% dos doentes 39,40 .

Mecanismos Os mecanismos propostos para o RGE desencadear a tosse crónica seriam o reflexo broncoesofágico, a micro e macroaspiração de ácido e o aumento de pressão abdominal 2,41 .

A presença de ácido clorídrico no esófago distal ou esófago inferior seria capaz de estimular a capsaicina a libertar taquicinina das terminações nervosas, taquicininas como a substância P que, por sua vez, estimulariam as fibras C e induziriam o mecanismo da tosse. Seriam também descritos aumentos da susceptibilidade das fibras C mediadas pelo vago 42,43, 44,45,46 .

Wu et almostraram um aumento significativo da resposta da tosse após perfusão ácida no esófago distal em doentes com asma leve.

Foram realizados endoscopia digestiva alta, monitorização do pH esofágico, espirometria e teste de indução de tosse com capsaicina inalatória em doentes com sintomas de asma leve e de esofagite 42 .

Foi demonstrado que a perfusão ácida no esófago distal exacerbaria a resposta da tosse, porém sem induzir o surgimento da tosse espontânea.

Seria importante recordar que isso também seria passível de ocorrer em doentes com asma leve, sem sintomatologia de disfagia, regurgitação e pirose retroesternal 42 .

Impacto do tratamento Apesar do tratamento empírico com a supressão ácida e outras medidas, como dieta anti refluxo e terapêutica procinética para diagnosticar tosse induzida pelo refluxo fossem alternativas razoáveis, como estratégia diagnóstica, houve poucos estudos que validaram este tipo de terapêutica para a tosse provocada pelo refluxo 44,45,46 .

O tempo necessário e a posologia empregue para o tratamento e resolução da tosse ocasionada pelo refluxo foram variados nos diferentes trabalhos. Ocorreu em alguns casos recidiva da tosse, quando a terapêutica terminou, sendo necessário posterior retratamento.

Ours et alconcluíram que tratamento com omeprazole seria mais apropriado para terapêutica empírica e método diagnóstico para tratamento da tosse induzida pelo refluxo.

O tratamento indicado com supressão antiácida a longo prazo, aproximadamente um ano, tornou-se necessário para evitar recidiva da tosse 44 .

Poe RH et alsugeriram que dose única matinal de bloqueador de bomba de protões e fármacos procinéticos seriam indicadas, quando houvesse sintomas de disfunção esofágica e tosse. Em poucos doentes, um período de 8 semanas de terapêutica foram necessárias para remissão completa dos sintomas 47 .

A terapêutica cirúrgica anti rrefluxo pôde eliminar efectivamente a tosse ou significativamente melhorá-la, sendo indicada nos casos de tosse relacionada com o refluxo e sem resposta à terapêutica medicamentosa agressiva 42,46 .

DPOC A doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) é uma doença tratável com comprometimento pulmonar e sistémico, caracterizada pela obstrução das vias aéreas não totalmente reversível, com curso geralmente progressivo associado a uma resposta inflamatória pulmonar, após exposição ao tabagismo, gases tóxicos e outras partículas 48 .

Prevalência A prevalência da DRGE na DPOC oscilou entre 0 a 62% e ainda não foi bem estabelecida, ao contrário do que ocorre na asma 49,50,51 .

Serag e Sonnemberg demonstraram, retrospectivamente, um risco aumentado de doenças pulmonares, inclusive DPOC, em casos de esofagite de refluxo, comparado com o grupo-controlo 52 .

Andersen e Jensen observaram uma prevalência aumentada de doenças esofágicas benignas, como refluxo, insuficiência do esfíncter esofágico inferior, hérnia hiatal e esofagites em doentes com DPOC 53 .

Mokhelesi et alrelataram que 20% dos doen tes portadores de DPOC apresentaram disfagia, referida ao refluxo 54 .

Dent et alencontraram prevalência de RGE proximal em DPOC avançada, aproximadamente cinco vezes mais do que na população em geral 55 .

Stein et alreferiram disfunção cricofaríngea em 17 de 25 doentes com DPOC que apresentaram exacerbações frequentes 55 .

Mecanismos Prováveis mecanismos relacionados nos doen tes com DPOC que favoreceriam o refluxo seriam: aumento da pressão intratorácica, hiperinsuflação pulmonar com consequente abaixamento da cúpula diafragmática, tosse frequente e uso de broncodilatadores 56 .

O refluxo induziria também a microaspiração e a broncoconstrição reflexa na DPOC. A hiperinsuflação pulmonar severa e consequente rebaixamento da cúpula diafragmática, broncoespasmo e tosse vigorosa, contribuiriam para o aumento da pressão intratorácica e intraabdominal, exacerbando o refluxo. Os medicamentos beta 2 agonistas, os anticolinérgicos e a teofilina reduziriam a pressão do esfíncter esofágico inferior, possibilitando o refluxo 56,57 .

Uma outra situação peculiar na DPOC e RGE seria uma alteração ou défice da coordenação entre deglutição e respiração. Consequentemente, doentes portadores de DPOC com alterações de coordenação deglutiriam mais comummente pela interrupção da fase inspiratória e resumiriam o seu ciclo respiratório, significativamente mais, durante a inspiração 57 .

Impacto do tratamento Na comorbilidade DPOC e RGE foi possível considerar que a doença pulmonar obstrutiva crónica predispôs ao refluxo, assim como foi plausível aceitar a hipótese de que o RGE assintomático e sintomático fossem eventos deflagradores da DPOC grave e de um aumento da frequência das exacerbações, provando que nos doentes portadores de RGE e DPOC houve uma pior qualidade de vida, quando comparados com os portadores apenas de DPOC 58,59,60,61,62 .

Embora a terapêutica anti rrefluxo não tivesse conseguido êxito em modificar o curso inexorável da DPOC avançada e nem minimizar o número das exacerbações, foi possível, com a supressão ácida do refluxo, reduzir a sintomatologia geral de ambas as doenças, contribuindo de certo modo para melhorar a qualidade de vida nesses doentes 58,63 .

Doenças pulmonares intersticiais As pneumonias intersticiais difusas pertencem a um grupo distinto de doenças que comprometem o interstício, à custa de células inflamatórias, às vezes fibrose, ou proliferação fibroblástica. Na classificação da ATS e da ERS foram incluídas sete doenças distintas: fibrose pulmonar idiopática (FPI), pneumonia intersticial não específica, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, bronquiolite respiratória com doença pulmonar intersticial, pneumonia descamativa, pneumonia intersticial aguda e pneumonia intersticial linfóide. Um outro tipo, a pneumonia intersticial bronquiolocêntrica, poderá ser futuramente incorporada nessa classificação. Para o diagnóstico das doenças pulmonares intersticiais é mister a associação do quadro clínico, radiológico e histopatológico64.

Prevalência Houve maior prevalência de refluxo na FPI, quando comparado com os casos- controlo e outras causas de doença intersticial, porém nenhuma relação causal foi estabelecida apropriadamente 65 .

Patti et alsugeriram que o RGE esteve relacionado com a causa e a progressão de FPI e pelo menos 2/3 dos doentes com fibrose tiveram refluxo, sendo este relacionado com baixas pressões no esfíncter esofágico inferior, a peristalse esofágica anormal e permanência de refluxo, tanto na posição de decúbito supino, como de pé 65 .

Raghu, num estudo prospectivo de 65 doentes com FPI, observou que em 87% houve uma prevalência de refluxo ácido anormal e em 76% foi demonstrado exposição ácida no esófago distal. Apenas 47% destes doentes tiveram sintomatologia clássica de refluxo (pirose e regurgitação). A presença de refluxo anormal foi altamente prevalente, porém clinicamente oculta, em portadores de FPI 66 .

Tobin et alreferiram que em mais de 90% dos doentes com FPI foi observado refluxo, sendo este um importante factor de risco para o desenvolvimento e progressão da fibrose 67 ; inclusive, o consenso internacional para pneumopatias intersticiais listou o refluxo como um dos cinco factores de risco para a fibrose pulmonar 68 .

Sweet et al,num trabalho com 30 doentes portadores de FPI, mostrou a confirmação de RGE sintomático em 67% dos casos. Foi também observado que o refluxo estava associado à diminuição da pressão no esfíncter esofágico inferior e que a presença da peristalse anormal no esófago se estendeu ao esófago proximal 69 .

Mecanismos Trabalhos datados da década de 50 do século xx mostraram que a presença contínua e recorrente de ácido nas vias aéreas inferiores provocou espectros de lesões que variaram de uma resposta inflamatória com edema associado a dano epitelial e alterações de permeabilidade microvascular, até ao extremo de proliferação fibroblástica, aderência de septo, espessamento alveolar e fibrose 70,71,72,73,74,75,76 .

Raghu et allevantaram a hipótese de a presença de ácido oriundo do refluxo ter actuado no desenvolvimento e na progressão da FPI e, consequentemente, a sua supressão nesses doentes ter acarretado uma oportunidade para que os alvéolos se recuperassem da fibrose. Além disso, o tratamento com a supressão ácida impediu a microaspiração crónica de gotículas de ácido e a inflamação contínua 77 .

Impacto do tratamento O tratamento da supressão ácida para o refluxo na fibrose pulmonar idiopática resultou na estabilização ou melhoria da função pulmonar, às custas da CVF e da difusão de monóxido de carbono, além de diminuir o número das exacerbações na fibrose idiopática.

Ao inibir a produção do ácido, especulou-se que foi dada aos pulmões uma oportunidade de recuperação, ao invés da progressão para fibrose, que talvez fosse perpetuada pela injúria recorrente do ácido, devido a aspiração crónica, e pela inflamação consequente a esses processos 77 .

Esclerose sistémica progressiva A esclerose sistémica progressiva (ESP) é uma doença caracterizada pelo espessamento cutâneo e variado grau de comprometimento orgânico, inclusive esofágico e pulmonar. O compromisso esofágico na ESP refere-se à disfagia e à disfunção da motilidade esofágica, resultando inclusive em fibrose, numa fase mais avançada. As manifestações esofágicas mais comummente observadas foram: RGE, esófago de Barrett, adenocarcinoma, esofagite infecciosa e induzida por fármacos 78,79,80 . A nível pulmonar, são observadas hipertensão pulmonar e fibrose difusa 78,79 .

Prevalência Cerca de 90% dos doentes com esclerodermia apresentam sintomas de doença esofágica 81 e em 70 a 80% destes são descritas alterações sugestivas de fibrose pulmonar na autópsia 81,82 .

O padrão de fibrose pulmonar encontrado na ESP é semelhante ao das doenças pulmonares intersticiais ou, mais especificamente, fibrose pulmonar idiopática.

Geralmente, é mister relembrar que os portadores de esclerodermia apresentam doença pulmonar intersticial co existindo com refluxo gastroesofágico 82 .

Mecanismos A doença pulmonar intersticial na ESP não seria apenas consequência do RGE, mas também, possivelmente, de uma resposta autoimune inflamatória mediada e autoimune vascular 82 .

Outro mecanismo provavelmente associado foi a diminuição da motilidade esofágica. Lock et al,ao investigarem a relação entre disfunção esofágica e lesão pulmonar na ESP, corroboraram essa associação, ao verificarem que, quanto mais intensa a disfunção da motilidade esofágica, maior a redução do volume pulmonar 83 .

Impacto do tratamento Johnson et alestudaram o papel do refluxo na doença pulmonar associada a esclerodermia e verificaram que a terapêutica anti refluxo agressiva, com inibidores da bomba de protões e antiácidos, pode ser útil em reduzir o dano pulmonar, consequente a aspiração nesses doentes, havendo evidência clínica e radiológica de melhoria da pneumonia aspirativa após usar medicação anti rrefluxo 84 .

Por outro lado, Troshinski et alrefutaram a ideia da associação DPI na ESP e RGE, pois não foi encontrada diferença significativa na capacidade pulmonar total e na capacidade vital forçada entre os grupos de doentes sintomáticos pulmonares 85 , portadores de esclerodermia com presença ou ausência de refluxo proximal ou distal e presença ou ausência de peristalse esofágica distal, tratados com teraêutica anti rrefluxo 85 .

Os tratamentos clínicos e cirúrgicos apropriados para o refluxo foram capazes de minimizar os seus sintomas e as suas complicações, porém a longo prazo esse não foi capaz de influenciar o curso progressivo da fibrose pulmonar na esclerodermia 83,84 .

Pós-transplante pulmonar, bronquiolite obliterante (BO) e síndroma de bronquiolite obliterante (SBO) As doenças pulmonares avançadas referem-se àquelas em estádio adiantado de evolução, sendo passíveis de transplante pulmonar, como opção terapêutica, sendo destacadas: deficiência de alfa 1 anti tripsina, fibrose quística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, hipertensão pulmonar primária ou secundária, linfangioleiomiomatose, histiocitose de células de Langerhans, DPOC e bronquiectasias difusas. O objectivo do transplante pulmonar é restaurar a função pulmonar avançada e as opções cirúrgicas nesses doentes são o transplante pulmonar simples, duplo, transplante coração pulmão e transplante lobar de um dador vivo compatível.

Prevalência Foi descrita alta prevalência de RGE nos portadores de doença pulmonar em fase avançada, com indicação para transplante de pulmão 86,87,88,89,90 .

D'Ovídio observou que, em 78 doentes com doença pulmonar avançada e com indicação de transplante pulmonar, 63% referiram sintomatologia de refluxo e quase 80% destes apresentaram dismotilidade esofágica com hipotonia do esfíncter esofágico inferior e, em 44% destes, houve esvaziamento gástrico retardado e prolongado 87 .

Hartwig et alverificaram, num estudo retrospectivo de 458 doentes candidatos a transplante pulmonar, que em 74 destes houve 56,8% de estudos anormais da avaliação ambulatória do pH de 24 horas, antes do transplante, e que, em 158 doentes, 74,9% apresentaram estudos anormais de avaliação do pH de 24 horas pós-transplante 89 .

A presença de refluxo antes do transplante pulmonar nos doentes com doença avançada foi fortemente associado ao refluxo no pós-transplante, sendo uma situação bastante peculiar a ser considerada e questionada.

A maioria dos trabalhos de revisão não citou este antecedente de refluxo gastroesofágico. O mesmo pode ser dito em relação às outras doenças pulmonares 87 .

Mecanismos Os factores relacionados com as doenças pulmonares avançadas, numa fase pré- transplante, foram os mecanismos de defesa pulmonar, como a tosse, clearancee transporte mucociliar, que uma vez diminuídos facilitaram o refluxo 87,89,91 .

No que tange à situação pós-transplante, a cirurgia poderia de forma iatrogénica lesar o nervo vago e, consequentemente, acarretar esvaziamento gástrico prolongado e retardado, hipomotilidade esofágica e refluxo. Foi também descrito um efeito do transplante pulmonar sobre a mecânica do diafragma e sobre a competência dos esfíncteres esofágicos distal e proximal 87,89,91 e modificações relativas nas pressões intratorácicas e intraabdominal 89,90,91,92 , assim como o uso de imunossupressores e corticóides, que prolongariam o esvaziamento gástrico 87,89,92 . Foi aceitável e concebível que quanto maior o tempo de contacto e o volume de ácido do refluxo na árvore respiratória maior a probabilidade da lesão directa do parênquima. A presença do conteúdo do refluxo estimulou, indirectamente, uma resposta imunológica contra o enxerto e contra o pulmão transplantado 87,89,91 .

Bronquiolite obliterante e síndroma da bronquiolite obliterante Os doentes transplantados alogénicos ou autólogos de pulmão podem desenvolver bronquiolite obliterante e sua correlata clínica, síndroma da bronquiolite obliterante, como factor limitante do sucesso cirúrgico, levando à deterioração progressiva da função pulmonar, não explicada por estenose da anastomose brônquica, infecção ou rejeição aguda 86,92 .

A bronquiolite obliterante (BO) ou bronquiolite constritiva relaciona-se com o achado histopatológico de fibrose da submucosa ou peribronquiolar, resultando no estreitamento extrínseco e obliteração de lúmen bronquiolar 86,93 . Neste processo de obliteração e fibrose de lúmen das pequenas vias aéreas, há obstrução progressiva e facilitação das infecções pulmonares 86,89,93 .

A síndroma de bronquiolite obliterante (SOB) é caracterizada clinicamente pela obstrução também progressiva das vias aéreas e, fisiologicamente, pelo decréscimo do valor do VEF1 em 20% ou mais, quando comparado com os valores basais nos doentes pós-transplante 85 , e afecta cerca de 50 a 60% dos doentes em cinco anos após transplantes 87,89 .

O RGE seria um dos factores causais associados à BO e à SOB93.

Mecanismos A aspiração retrógrada, secundária ao refluxo, provocaria uma reacção aloimune contra o endotélio e o epitélio das vias aéreas, potenciando lesão de alo enxerto pulmonar e desenvolvendo a bronquiolite obliterante e a síndroma de bronquiolite obliterante 89 .

As secreções ácidas e biliares do refluxo contribuíram para que as lesões de enxerto pulmonar fossem mediadas pela IL8, IL15 e neutrófilos alveolares.

Elevados níveis de ácidos biliares, de IL8, e aumento de neutrófilos no lavado bronco alveolar destes doentes no pós-transplante de pulmão, foram considerados como marcadores clínicos putativos do desenvolvimento e da progressão da síndroma de bronquiolite obliterante 87 .

Impacto do tratamento A repercussão do tratamento do refluxo gastro esofágico sobre a função pulmonar nos doentes com doença pulmonar avançada, que se submeteram ou não ao transplante, mostrou que em relação ao tratamento clínico do refluxo com inibidores de bomba de protões, anti ácidos e antagonistas de receptores de histamina, não foram eficazes, quando comparado com a fundoplicatura de Nissen 92 . A fundoplicatura laparoscópica de Nissen apresentou êxito na melhoria da função de alo enxerto nos doentes, durante a fase inicial da SOB. Apesar de não haver mudanças imunológicas e patológicas da fibrose peribrônquica na SOB, foram descritas melhoras consistentes do VEF1, considerado como indicador de sucesso nesses casos e maior sobrevida 92,93 .

Essa cirurgia foi bem tolerada nos doentes com doença pulmonar avançada, apesar de haver mais episódios de rejeição, sendo essa mais grave e com maior incidência da SOB 92 .

Portanto, doentes candidatos ao transplante ou já transplantados que evoluíram com declínio dos valores de VEF1, somando-se a rejeição aguda e complicações infecciosas, deveriam ser avaliados quanto ao refluxo e à possível indicação para fundoplicatura de Nissen 92 .

Síndroma da apneia/hipopneia obstrutiva do sono A síndroma da apneia obstrutiva do sono é definida como obstrução das vias aéreas superiores recorrentes, durante o período do sono, provocando consequente dessaturação da oxiemoglobina e despertar nocturno, associado a hipersonolência diurna. Esta obstrução leva à cessação da respiração e consequente hipóxia e hipercapnia. Os eventos respiratórios anormais durante o sono são diagnosticados pela polissonografia 94,95 .

Prevalência Doentes com SAHOS tiveram alta prevalência de refluxo sintomático e confirmado, quando comparados com os doentes roncadores, sem apneia e com a população em geral 96 .

Penzel et al,ao estudarem 15 doentes com apneia do sono, verificaram que todos tinham refluxo confirmado pela avaliação de estudos de monitorização de pH, e destes apenas cinco apresentaram sintomatologia para refluxo 97 . Este mesmo autor, num outro estudo, mostrou que, em 52 doentes com refluxo, 37 apresentaram refluxo durante o sono, associado a apneia e a hipopneia 98 .

Graft et alobservaram que, em 17 doentes com apneia obstrutiva do sono, apenas 11 tiveram refluxo anormal 99 .

Kerr et al,em seis doentes com apneia obstrutiva do sono, encontraram cinco que apresentaram RGE nocturno anormal corroborado por métodos de monitorização de pH 100 .

Mecanismos Durante o sono fisiológico normal, existiriam muitas modificações no esófago e na junção gastroesofágica que contribuiriam para a patogénese do RGE 101,102 .

O sono pode alterar os mecanismos fisiológicos que actuam na clearanceesofágica, como: diminuição da deglutição, aumento da exposição ácida, diminuição da produção da saliva, redução da libertação da saliva no esófago distal, declínio da pressão basal do esfíncter esofágico superior, atraso do esvaziamento gástrico e aumento da produção ácida. Todas estas alterações contribuem para a exposição ácida prolongada, durante o período do sono nocturno, resultando em séria injúria da mucosa e consequente refluxo 101 .

Além destes mecanismos fisiológicos normais de defesa do esófago, os doentes com SAHOS apresentaram modificações acentuadas da pressão intrapleural, tornando'a mais negativa, e também da pressão transdiafragmática, durante a apneia, contribuindo para a ocorrência do refluxo 101 .

Seria questionável se a hipóxia contribuiria para refluxo.

Kiatchoosakun etcols sugeriram que a hipóxia induziu um mecanismo protector contra o refluxo, aumentando o tónus do esfíncter esofágico inferior 103 .

Teramoto et alobservaram que durante a hipoxia ocorreu défice de deglutição, favorecendo o refluxo104. Algumas características associadas a SAHOS, incluindo obesidade, ingestão de álcool, tabagismo, foram também factores de risco para o refluxo 105 .

Impacto do tratamento O emprego de inibidores da bomba de protões demonstrou um bom controlo da pirose durante o período nocturno, sendo neste período mais responsivo do que no período diurno.

Orr et alobservaram que em 42 doentes houve redução da sintomatologia de refluxo após uso de rabeprozole, porém não houve nenhuma diferença ao usar fármaco e placebo nas medidas objectivas da polissonografia.

Entretanto, os doentes referiram melhor qualidade de sono e reduzido número de despertar nocturno. Neste trabalho, os autores concluíram que o tratamento antirrefluxo melhorou as medidas subjectivas relacionadas com o sono, porém não houve qualquer impacto sobre as medidas objectivas referentes ao sono 106 .

Johnson et alobservaram que 635 doentes, com RGE e qualidade de sono e de vida prejudicadas, foram tratados com esomeprazole (20 a 40mg ao dia) e houve importante melhoria da qualidade do sono, pela redução do número de dias de distúrbio do sono associados ao RGE 107 .

Dimarino et aldemonstraram que nos doentes com refluxo, confirmado por métodos endoscópicos e testes de pH, e portadores de distúrbios do sono, doses padronizadas de omeprazole reduziram, além dos sintomas de refluxo, os despertares nocturnos, e houve melhoria da eficiência do sono, aumentaram o sono REM e o tempo total do sono. Ocorreu regressão dos sintomas respiratórios associados aos distúrbios do sono 108 .

O uso contínuo de CPAP para a apneia foi capaz de minimizar e mesmo reverter, quase que completamente, a sintomatologia nocturna de refluxo relacionado com a apneia do sono 109,110 .

Teramoto et alrelataram que sintomas de RGE nos doentes com apneia foram revertidos pelo uso de CPAP nasal 111 .

Kerr et altambém referiram que o tratamento com CPAP nasal à noite corrigiu o refluxo gastroesofágico relacionado com a apneia do sono 112 .

Fibrose quística A fibrose quística é uma doença crónica autossómica recessiva que acomete mais os recém-nascidos, crianças e adolescentes da raça branca, na sua forma clássica, pulmonar.

A média de sobrevida encontra-se acima dos 30 anos e as formas não clássicas, mais suaves comprometem os adultos. É causada por mutações qualitativas e quantitativas da proteína transmembrana reguladora de transporte iónico (CFTR) de cloro e sódio, levando à diminuição na secreção de fluidos, aumentando a viscosidade, espessando as secreções e favorecendo a obstrução das vias respiratórias, que se acompanha de inflamação e fibrose, posteriormente.

Acomete, além dos pulmões, o pâncreas, os intestinos, o fígado, os testículos e também o esófago, entre outros órgãos 113,114 .

A DRGE pode ser tanto uma das manifestações clínicas da fibrose quística no esófago, quanto um dos factores agravantes da evolução da doença e declínio da função pulmonar 113,114 .

Prevalência Foi descrita alta prevalência de refluxo nos doentes portadores de fibrose quística. Brodzicki et alverificaram que, numa amostra de 40 crianças com FC e idades variando entre 1 a 20 anos, houve o diagnóstico de DRGE em 22 doentes (55%), confirmado por métodos de medição de pH 115 .

Ledson et alrealizaram questionário estruturado em 50 doentes adultos com FQ e aferição do pH durante 24 horas e manometria esofágica em 10 doentes e observaram que em 47 houve sintomas de refluxo e 6 destes 10 apresentaram manometria anormal, sugerindo diminuição da pressão do esfíncter esofágico inferior. Os resultados deste trabalho mostraram que os adultos com FQ tiveram altas taxas de sintomas de RGE, com diminuição da pressão do esfíncter esofágico inferior e permanência do refluxo ácido 116,117 .

Mecanismos Nos portadores de FQ, as alterações da função pancreática e duodenal aumentaram níveis  de enteroglucagon, resultando no esvaziamento gástrico retardado e na secreção excessiva de ácido 118 .

Os sintomas pulmonares, como tosse e sibilância, contribuíram para aumentos da pressão trans diafragmática e intraabdominal, facilitando o refluxo esofágico.

Outros factores, como alterações da forma da parede torácica e o rebaixamento da cúpula diafragmática, contribuíram para interrupção parcial a total do esfíncter esofágico inferior, colaborando para o refluxo 116,117,118,119 .

Impacto do tratamento O RGE silencioso ou assintomático contribuiu para o agravamento dos sintomas respiratórios e do declínio da função pulmonar nos portadores de FQ, candidatos ou não a cirurgia de transplante pulmonar 116 .

O impacto do RGE sobre as crianças com FQ e gastrostomizadas foi avaliado pelo statusnutricional, função respiratória e sobrevida dessas crianças. Foi corroborado que as crianças do sexo feminino apresentaram refluxo sintomático e silencioso, diagnosticado pela clínica e por métodos endoscópicos, ganharam pouco peso e houve decréscimo do VEF1, sendo que nesses casos o prognóstico foi muito reservado e com menor sobrevida 120 .

O refluxo gastroesofágico silencioso e ou sintomático contribuiu para o declínio da função pulmonar e VEF1, antes e após a cirurgia de transplante de pulmão, nos casos de fibrose quística 118,119,121 .

Ainda é discutível a eficácia do tratamento antirrefluxo e a sua consequência sobre a função pulmonar na FQ. Pouco foi divulgado sobre o assunto, sendo necessários estudos mais aprofundados sobre o tema. Sugeriu-se que o tratamento do refluxo fosse instituído o mais precoce e agressivo possível, inclusive devendo ser considerada cirurgia de correção do refluxo, caso houvesse persistência do quadro, indicações e condições para realizá-la 116,120,121 .

Pneumonia aspirativa A pneumonia aspirativa é decorrente da aspiração do conteúdo da orofaringe ou do estômago para o interior do tracto respiratório, causando um processo infeccioso. O conteúdo da substância aspirada varia de bactérias gram negativas e anaeróbias, a substâncias não usuais, como corpos estranhos e óleo diesel, por exemplo. Uma doença à parte que merece ser citada é a síndroma de Mendelson, causada pela aspiração de material gástrico não colonizado que provoca uma pneumonite gástrica 122,123 .

Prevalência Os dados existentes sobre a prevalência do RGE na pneumonia aspirativa variaram nos diversos estudos. Tanto em crianças, quanto em adultos, o RGE representou um dos factores de risco para pneumonia aspirativa. O RGE assintomático ou sintomático foi registrado em cerca de 25 a 80% das crianças com doenças respiratórias crónicas recorrentes. Num estudo na Índia, Eluvathingal 2003, com 312 crianças com infecção respiratória crónica recorrente, de provável causa aspirativa, 34,6%, ou cerca de 108 doentes, tiveram RGE confirmado através da cintigrafia gastroesofágica.

Esse mesmo trabalho observou que a prevalência de RGE no grupo de crianças menores de 18 meses foi de 41,7% e a prevalência do RGE nas crianças com idade superior a 18 meses correspondeu a 24,6%. A diferença obtida pôde ser explicada pelas modificações fisiológicas no esófago, fazendo com que o RGE diminuísse ou mesmo desaparecesse a partir do décimo oitavo mês de vida 124 .

Cerca de 50% dos indivíduos adultos normais fazem microaspirações durante o sono. Algumas condições, como idade avançada, doença neurológica, alterações do statusmental, como ingestão alcoólica, crises convulsivas, higiene oral precária e, inclusive, DRGE actuariam como factores de risco para pneumonia.

Episódios de refluxo e de aspiração que ocorreram durante ou pouco tempo após as refeições foram confirmados inclusive pela cintigrafia, sendo encontrados em 52% dos doentes adultos com laringite posterior e em 15% daqueles com aspiração pulmonar 125 .

Ravelli et aldetectaram microaspiração em aproximadamente 50% dos doentes com manifestações respiratórias refractárias 5 .

Pneumonia associada à ventilação mecânica Prevalência do RGE nas pneumonias associadas à ventilação mecânica

O RGE foi referido em aproximadamente 50% dos doentes a receber ventilação mecânica, sendo o conteúdo gástrico e biliar contaminado um dos factores de risco para pneumonia associada à ventilação mecânica 126,127,128,129 .

Metheny et al,num estudo com 360 doentes com pneumonia internados no CTI, encontraram níveis elevados de pepsina positiva na secreção traqueal, relacionados com DRGE em 42% desses casos. Isto corroborou que a incidência de pneumonia estava associada ao refluxo 130 .

Mecanismos do RGE nas penumonias aspirativas sem necessidade de ventilação mecânica Foram descritos basicamente dois mecanismos: pela microaspiração contínua do conteúdo gástrico ou biliar para as vias aéreas e pelo reflexo vagal a nível da laringe e do pulmão deflagrado pela passagem do conteúdo gástrico do esófago para as vias respiratórias 5, 131 .

Mecanismos do refluxo nos casos associados a ventilação mecânica Foram descritos vários factores que em potencial estivessem implicados na presença de RGE, durante a ventilação mecânica: ' A presença da sonda nasogástrica e nasoentérica provocou irritação mecânica e dificultou a deglutição, possibilitando o acúmulo de secreções na orofaringe e interferiu com a motilidade esofágica e com a função do tónus do esfíncter esofágico inferior 129,130,131,132 ; ' A permanência do cuffinflado do tubo orotraqueal foi responsável pelo prejuízo do funcionamento do esfíncter inferior 133 ; ' O volume gástrico aumentado, estase e atraso do esvaziamento do estômago favoreceram o refluxo, diminuindo o tónus do esfíncter esofágico inferior 129,131,134 ; ' A posição em decúbito supino, associada à deterioração do clearancemucociliar e salivar, contribuíram também para o aumento da incidência de refluxo nos doentes com ventilação mecânica 129,131 ; ' O uso de tiopental, de fármacos anticolinérgicos e agonistas adrenérgicos reduziram a pressão do esfíncter esofágico inferior 129,135 .