Síndromes neuropsiquiátricas pós-estreptocócicas
Introdução
Classicamente a coréia de Sydenham (CS) era considerada a única manifestação
neurológica pós-estreptocócica. A CS é um dos critérios maiores para o
diagnóstico de febre reumática, doença sistêmica inflamatória que ocorre duas a
quatro semanas após a infecção das vias aéreas superiores pelo estreptococo
beta-hemolítico do grupo A, o Streptococcus pyogenes. É importante notar que a
cardite reumática, caracterizada por disfunções valvares, é a principal e a
mais comum manifestação da febre reumática (Stollerman, 2001).
No início da década de 1990, dois grupos independentes descreveram outros
transtornos neuropsiquiátricos associados a infecções estreptocócicas.
Pesquisadores da Universidade Brown, em Rhode Island, e do Instituto Nacional
de Saúde Mental dos Estados Unidos identificaram casos de instalação e/ou
exacerbação de tiques e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) após infecções
estreptocócicas em crianças (Kiessling et al., 1993; Swedo et al., 1994). Swedo
et al.(1998) cunharam, inclusive, o termo PANDAS, acrônimo do inglês pediatric
autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections,
para designar esse grupo de pacientes.
Posteriormente, o espectro de manifestações neuropsiquiátricas pós-
estreptocócicas foi ampliado, passando a incluir outros distúrbios do
movimento, como parkinsonismo, distonia e discinesias diversas, e alguns
transtornos psiquiátricos, como o transtorno de hiperatividade com déficit de
atenção (THDA), anorexia nervosa e autismo (Snider e Swedo, 2003; Martino e
Giovannoni, 2004).
O presente trabalho pretende apresentar as síndromes neuropsiquiátricas pós-
estreptocócicas e discuti-las à luz das evidências científicas atuais sobre os
possíveis mecanismos patogenéticos envolvidos.
Coréia de Sydenham
A CS acomete preferencialmente crianças em idade escolar, justamente a
população com maior freqüência de colonização e infecção pela bactéria
estreptococo beta-hemolítico do grupo A. Nessa faixa etária, a CS é a principal
causa de coréia nos países em desenvolvimento, como o Brasil (Mendes et al.,
1996). A coréia pode ser definida como movimentos involuntários, arrítmicos,
breves, que fluem de uma parte à outra do corpo de forma não-estereotipada.
Na CS, além de movimentos coréicos, outros sintomas motores estão comumente
presentes, como redução do tônus muscular, sacadas hipométricas e disartria
(Cardoso et al., 1997; Teixeira et al., 2005). Embora alguns autores defendam a
ocorrência de tiques no contexto da CS (Mercadante et al., 1997, 2000), outros
questionam a possibilidade de discriminá-los dos movimentos coréicos (Asbhar et
al., 2005; Teixeira et al., 2005). Outro distúrbio do movimento observado em
alguns pacientes com CS é a bradicinesia, ou seja, a lentificação dos
movimentos, que eventualmente preenche os critérios diagnósticos para síndrome
parkinsoniana (Teixeira et al., 2003). A ocorrência de bradicinesia em um
quadro eminentemente hipercinético é aparentemente paradoxal, mas reflete o
comprometimento variável das vias nigroestriatais na CS (Teixeira e Cardoso,
2004).
A partir do trabalho de Swedo et al.(1989, 1993), sintomas psiquiátricos, como
labilidade afetiva, hiperatividade e os obsessivo-compulsivos, passaram a ser
valorizados na CS. A co-morbidade com TOC foi a mais bem estudada, sendo que
diferentes grupos confirmaram a elevada freqüência de TOC na CS (Tabela_1). Foi
com base nessa observação clínica que a CS foi proposta como modelo de
transtorno neuropsiquiátrico auto-imune (Swedo, 1994).
Há pelo menos quatro linhas de evidência que sugerem a participação de
mecanismos auto-imunes na patogênese da CS. A primeira seria a forte
associação, em cerca de 90% dos casos, entre a CS e a cardite reumática. Na
cardite reumática está bem estabelecido o envolvimento de processos auto-imunes
desencadeados por mimetismo molecular entre antígenos do estreptococo e do
tecido cardíaco (Guilherme et al., 2001). A segunda evidência foi obtida
inicialmente por Husby et al.(1976), que identificaram anticorpos no soro de
pacientes com CS aguda capazes de reagirem com os núcleos caudado e o
subtalâmico. Estudos recentes confirmaram a presença de anticorpos antinúcleos
da base no soro e no liquor de pacientes com CS aguda (Church et al., 2002,
2003; Singer et al.,2003). Postulou-se, então, que a manifestação da coréia
seria decorrente da lesão ou disfunção dos núcleos da base mediada por auto-
anticorpos. De fato, estudos de neuroimagem estrutural e funcional demonstraram
comprometimento dos núcleos da base na CS (Giedd et al., 1995; Barsottini et
al., 2002). Dois estudos sugerem ainda o possível efeito patogênico desses
auto-anticorpos antinúcleos da base. Kirvan et al.(2003) descreveram um efeito
direto de anticorpos produzidos por clones de linfócitos B de pacientes com CS
sobre neurônios em cultura, aumentando o nível de atividade de quinases
dependentes de cálcio-calmodulina. Recentemente demonstramos que títulos
crescentes de anticorpos antinúcleos da base correlacionaram-se com maiores
níveis de cálcio intracelular (após estímulo despolarizante) em células de
linhagem neuronial pré-incubadas com o soro de pacientes com CS (Teixeira et
al., 2005).
A terceira linha de evidência seria a alteração de parâmetros imunológicos na
CS. Church et al.(2003) demonstraram aumento das citocinas IL-4 e IL-10 no soro
e no liquor de pacientes com CS aguda. Ressalta-se que essas citocinas são de
perfil Th2, que normalmente encontra-se associado à imunidade mediada por
anticorpos. Teixeira et al.(2004) identificaram também aumento das quimiocinas
MIG/CXCL9 e IP-10/CXCL10 no soro de pacientes com CS aguda, sugerindo que
linfócitos de perfil Th1 também poderiam estar envolvidos no processo. A última
evidência consiste na boa resposta clínica à imunossupressão com
corticosteróides em casos de CS refratárias ou que desenvolveram complicações
com a terapêutica anticoréica convencional baseada em ácido valpróico e
neurolépticos (Cardoso et al., 2003; Teixeira et al., 2005).
Portanto há consideráveis evidências acerca da base auto-imune pós-
estreptocócica da CS. Nesse sentido, a diversidade de sintomas relacionados à
CS refletiria a disfunção imunomediada dos núcleos da base e, conseqüentemente,
dos diferentes circuitos frontoestriatais motores e não-motores que desempenham
um importante papel na determinação do comportamento humano (Mercadante et al.,
2001; Teixeira, Cardoso, 2004).
PANDAS
Swedo et al.(1998) identificaram um subgrupo de pacientes com TOC e/ou
transtorno de tiques, sem critérios para febre reumática, que apresentavam o
curso clínico dos sintomas variável conforme a ocorrência de faringites
estreptocócicas. Cunharam, então, o termo PANDAS para designar esse subgrupo de
pacientes.
Segundo os autores, os critérios para o diagnóstico de PANDAS seriam: 1.
diagnóstico de TOC ou transtornos de tiques com base no Manual Diagnóstico e
Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV); 2. início do quadro clínico entre
os 3 anos de idade e a puberdade; 3. curso clínico flutuante caracterizado por
início abrupto dos sintomas ou episódios de exacerbação súbita; 4. associação
temporal entre as exacerbações e a infecção estreptocócica documentada por
elevação nos títulos de antiestreptolisina-O (ASO) e/ou cultura positiva de
swabda orofaringe para a bactéria; 5. associação com sinais neurológicos, como
hiperatividade motora e movimentos coreiformes. Na série de 50 casos
diagnosticados como PANDAS e relatados por Swedo et al.(1998), 40 apresentavam
tiques e 43, sintomas obsessivo-compulsivos. Além de exibirem maior
superposição de tiques e sintomas obsessivo-compulsivos que os quadros típicos
de TOC e transtorno de tiques ou síndrome de Tourette (ST), os casos
diagnosticados como PANDAS iniciaram-se, em média, cerca de três anos mais
cedo. Como o THDA foi identificado em 40% dos casos estudados, os autores
levantaram a possibilidade de, no futuro, considerar a expansão do conceito de
PANDAS no sentido de também incorporar essa condição clínica (Swedo et al.,
1998). Contudo esses critérios foram recentemente revisados, mantendo-se o
diagnóstico de PANDAS restrito a casos de TOC e transtorno de tiques (Swedo et
al., 2004).
Inúmeras críticas, porém, foram realizadas à conceituação de PANDAS (Kurlan,
2004; Kurlan e Kaplan, 2004; Mercadante et al., 2005; Singer e Loiselle, 2003;
Teixeira, 2003). Primeiramente, o diagnóstico PANDAS contempla numa mesma
categoria duas condições, TOC e ST, nem sempre superponíveis clinicamente.
Curso flutuante e início dos sintomas antes da puberdade ocorrem freqüentemente
nos quadros típicos de TOC e ST, portanto não garantiriam especificidade para
PANDAS. Infecções estreptocócicas são muito comuns em crianças em idade
escolar, sendo difícil estabelecer correlação causal inequívoca com a
exacerbação de sintomas no TOC e na ST. Ainda, a definição dos sinais
neurológicos motores é genérica. Na formulação original do diagnóstico de
PANDAS não eram definidos o que seriam movimentos coreiformes (Swedo et al.,
1998). Isso é extremamente relevante, uma vez que a presença de movimentos
coréicos define CS, prescindindo, portanto, de uma nova entidade diagnóstica.
Embora na revisão do diagnóstico de PANDAS Swedo et al.(2004) tenham procurado
diferenciar coréia de movimentos coreiformes, a distinção foi arbitrária, sem
qualquer validação empírica. Finalmente, se PANDAS representasse de fato uma
manifestação alternativa de febre reumática, sintomas de cardite e/ou de
poliartrite deveriam também ser observados nos casos de PANDAS. Nesse sentido,
Snider et al.(2004) realizaram estudo ecocardiográfico em 60 pacientes com
diagnóstico de PANDAS e encontraram apenas um caso de insuficiência mitral
leve, sendo o restante dos exames sem alterações.
A despeito da fragilidade do conceito PANDAS, vários estudos buscaram obter
evidências do envolvimento de mecanismos auto-imunes pós-estreptocócicos na
patogênese de um subgrupo de TOC e ST. As principais evidências seriam a
identificação de anticorpos antinúcleos da base e a elevação de títulos de ASO
em pacientes com TOC e ST (Martino e Giovannoni, 2004; Snider e Swedo, 2003).
Embora vários trabalhos tenham apresentado resultados positivos, isto é, tenham
demonstrado maiores títulos de anticorpos nesses pacientes quando em comparação
com controles, um número significativo de estudos não observou qualquer
diferença (Tabelas_2e 3). A tentativa de correlacionar o antígeno D8/17 de
linfócito B, possível marcador de febre reumática, com TOC e ST também gerou
resultados conflitantes (Chapman et al., 1998; Eisen et al., 2001; Hoekstra et
al., 2001; Murphy et al., 1997, 2001; Swedo et al., 1997). O mesmo ocorreu nos
estudos com modelos experimentais de infusão, nos núcleos da base de ratos, de
soro proveniente de pacientes com ST. Enquanto os trabalhos iniciais mostraram
maior freqüência de estereotipias motoras nos ratos que receberam infusão
estriatal de soro de pacientes com ST quando em comparação com a infusão de
soro de indivíduos controles (Hallett et al., 2000; Taylor et al. 2002), os
posteriores, que empregaram métodos automáticos de avaliação das alterações
comportamentais, não confirmaram esses dados (Loiselle et al., 2004; Singer et
al., 2005a).
Um estudo duplo-cego e controlado com placebo demonstrou benefício da
terapêutica imunomoduladora com imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese no
controle de sintomas obsessivo-compulsivos e tiques em pacientes com critérios
diagnósticos de PANDAS, o que poderia sugerir uma base imunológica para o mesmo
(Perlmutter et al., 1999). Empregando o mesmo desenho de estudo, Hoekstra et
al.(2004), entretanto, não observaram qualquer benefício da terapêutica com
imunoglobulina intravenosa em pacientes com transtorno de tiques. Em relação à
antibioticoterapia profilática, no sentido de evitar reinfecções pelo
estreptococo e, conseqüentemente, recaídas clínicas em pacientes com
diagnóstico de PANDAS, os resultados também são contraditórios. O estudo duplo-
cego controlado com placebo de uso profilático de penicilina oral em pacientes
com diagnóstico de PANDAS não demonstrou benefício na prevenção de recaídas
clínicas (Garvey et al., 1999). Outro estudo duplo-cego com azitromicina e
penicilina, não envolvendo grupo placebo, observou prevenção de recaídas em
pacientes com diagnóstico PANDAS (Snider et al., 2005).
Em síntese, as evidências sobre as bases auto-imunes para o diagnóstico de
PANDAS são ainda conflitantes e, portanto, insuficientes para a confirmação da
existência de fato de um subgrupo de TOC e/ou ST auto-imune pós-estreptocócica.
Nesse sentido, não há justificativas para intervenções terapêuticas
imunomoduladoras ou antibioticoterapia profilática para pacientes com TOC/ST,
como proposto por alguns autores (Kurlan e Kaplan, 2004; Swedo et al., 2004).
De qualquer maneira, o possível papel de processos auto-imunes pós-infecciosos
no TOC ou na ST enfatiza a relevância de fatores ambientais na patogênese de
transtornos neuropsiquiátricos.
Outros transtornos psiquiátricos
Embora a freqüência de transtorno de THDA seja elevada na CS (Mercadante et
al., 2000; Maia et al., 2005) e Swedo et al.(1998) tenham encontrado 40% de
TDAH na série original de casos de PANDAS, não houve grande interesse na
investigação de uma possível base auto-imune para esse transtorno. Dois estudos
observaram elevados níveis de anticorpos antiestreptocócicos, sobretudo ASO, em
pacientes com TDAH (Peterson et al., 2000; Loiselle et al., 2003).
Curiosamente, títulos mais elevados de anticorpos correlacionaram-se com maior
volume dos núcleos da base: putâmen e globo pálido (Peterson et al., 2000).
Baseando-se no aumento da expressão do marcador D8/17 em pacientes autistas,
Hollander et al.(1999) propuseram que o autismo também poderia ser uma
manifestação de transtorno neuropsiquiátrico auto-imune pós-estreptocócico.
Isso também foi observado numa série de casos de anorexia nervosa (Sokol et
al., 2002). Outro trabalho revelou aumento dos títulos médios de anticorpos
antinúcleos da base em um grupo de 22 adolescentes com anorexia nervosa quando
comparados a controles assintomáticos (Harel et al., 2001). Esses estudos, além
de utilizarem marcadores bastante controversos de processo auto-imune pós-
estreptocócico, não foram reproduzidos posteriormente.
Outros distúrbios do movimento e doenças neurológicas
Relatos de caso descreveram vários distúrbios do movimento pós-estreptocócicos,
incluindo distonia, discinesias paroxísticas e mioclonias (Dale et al.,
2002a,b; DiFazio et al., 1998). Recentemente, o grupo do Hospital Queen Square,
de Londres, relatou uma série de 40 crianças com distúrbios do movimento
iniciados após infecção estreptocócica, incluindo, além de coréia e tiques
motores, distonia, tremor, estereotipias, opsoclono e mioclonias (Dale et al.,
2004b). Nessa série de casos, o possível nexo causal foi estabelecido pela
manifestação do distúrbio do movimento logo após a infecção estreptocócica e
pela detecção dos anticorpos antiestreptocócicos ASO e anti-DNAse (Dale et al.,
2004b) e, posteriormente, pela identificação de anticorpos antinúcleos da base
(Church et al., 2004).
O mesmo grupo investigou a presença de anticorpos antinúcleos da base em
pacientes adultos com distúrbios do movimento atípicos em termos clínicos,
principalmente distonia (Edwards et al., 2002, 2004a,b). Dos 65 casos
avaliados, 42 (65%) apresentaram esses auto-anticorpos. Essa elevada freqüência
no grupo de casos atípicos contrasta-se sobremaneira com a freqüência
aproximada de 5% no grupo de pacientes com distonia idiopática primária
(Edwards et al., 2004b; Ramachandran et al., 2002). Esses autores especularam,
então, se parte dos distúrbios do movimento atípicos não seria determinada por
processo auto-imune pós-estreptocócico, uma vez que os auto-anticorpos
detectados seriam marcadores desse processo (Church et al., 2004; Edwards et
al., 2004; Martino e Giovannoni, 2004).
Baseando-se também na estratégia de investigação de anticorpos antinúcleos da
base, o grupo do Hospital Queen Square descreveu ainda uma série de casos de
encefalomielite aguda disseminada (ADEM) (Dale et al., 2001) e outra de
encefalite letárgica, condição neurológica rara caracterizada por letargia e
parkinsonismo, considerados pós-estreptocócicos (Dale et al., 2004a). Ressalta-
se, entretanto, que há consideráveis controvérsias acerca do papel desses
anticorpos como marcadores do processo auto-imune pós-estreptocócico, além de
várias questões relacionadas à metodologia de detecção dos mesmos (Rippel et
al., 2005; Singer et al., 2003, 2004, 2005).
Conclusão
O espectro clínico de complicações neuropsiquiátricas pós-estreptocócicas foi
estendido por uma série de autores além do contexto da CS, passando a incluir
outros distúrbios do movimento, como tiques e distonia, e transtornos
psiquiátricos, como o TOC. Entretanto a análise crítica das evidências
clinicolaboratoriais que apoiariam esse espectro ampliado das manifestações
pós-estreptocócicas revela, além de resultados contraditórios, dados
tendenciosos. Como exemplo destaca-se a utilização de anticorpos antinúcleos da
base como critério suficiente para definir a ocorrência de processo auto-imune
pósestreptocócico (Church et al., 2004; Dale et al., 2005). Ressaltase que
apenas na CS há evidências consistentes de patogênese mediada por processo
auto-imune pós-estreptocócico.
Nesse sentido, não há, até o momento, justificativa para qualquer intervenção
terapêutica baseada em antibioticoterapia profilática ou imunomodulação em
pacientes com quadros considerados pós-estreptocócicos fora do contexto da CS.
Finalmente, a hipótese de que processos auto-imunes pós-estreptocócicos estejam
envolvidos na patogênese de uma série de transtornos neuropsiquiátricos
ressalta o papel de fatores ambientais na determinação dos mesmos.
