Carcinossarcoma da vesícula biliar: revisão da literatura a propósito de um
caso clínico
INTRODUÇÃO
O carcinossarcoma representa menos de 1% dos carcinomas da vesícula biliar
(VB), existindo cerca de 100 casos descritos na literatura inglesa [1,2,3].
Por definição, caracteriza-se por apresentar em simultâneo, no mesmo tumor, um
componente epitelial e um componente mesenquimatoso [1,2,4].
Os carcinossarcomas estão descritos em vários órgãos, nomeadamente pulmão, rim,
útero, pâncreas, esófago, laringe, glândulas salivares e tiróide [1,5], sendo a
localização mais frequente o útero, onde também é designado por tumor
mülleriano maligno misto [5].
Os carcinossarcomas da VB são tumores muito agressivos que disseminam por
contiguidade, via hematogénica e via linfática, sendo o seu diagnóstico
habitualmente tardio. A única atitude terapêutica com intenção curativa é
cirúrgica, encontrando-se, no entanto, associada a uma taxas de recidiva e de
mortalidade elevadas [1].
CASO CLÍNICO
Doente do sexo feminino, 52 anos de idade, que recorre ao serviço de urgência
por quadro de dor abdominal com duas semanas de evolução localizada no
hipocôndrio direito, tipo moinha, sem fatores de agravamento ou alívio,
acompanhada de vómitos alimentares. Ao exame objetivo encontrava-se normotensa,
normocárdica, apirética, apresentando mucosas coradas, anictéricas e
desidratadas, com massa palpável no hipocôndrio direito, 4 cm abaixo do rebordo
costal, de bordos regulares, consistência dura, indolor à palpação superficial
e profunda.
Analiticamente apresentava hemoglobina de 11.6 g/L, AST-51 UI/L, ALT-118 UI/L,
bilirrubina total 0,7 mg/dL, gamaGT-48 UI/L, fosfatase alcalina - 105 U/
L e sem elevação dos marcadores tumorais (CEA, CA19.9, CA125, a-fetoproteína).
Efetuou ecografia abdominal que revelou "hepatomegália multinodular, com
lesões expansivas mistas, a maior parte predominantemente sólidas. Vesícula
biliar distendida, de paredes espessadas, com lesões sólidas endoluminais
vegetantes. Vias biliares intra-hepáticas não ectasiadas. Pâncreas e vias
biliares extra-hepáticas de difícil apreciação. Sem líquido livre intra-
abdominal" (Figura_1A). Este exame foi complementado por TC que revelou
"vesícula distendida com lesões sólidas vegetantes endoluminais.
Dilatação do cístico e vias biliares intra-hepáticas direitas. Rim direito
aumentado de tamanho, em íntima relação com lesão encefalóide adjacente à
vesícula biliar" (Figura_1B).
Dada a dificuldade em determinar a etiologia da lesão descrita efetuou RMN
abdominal que mostrou "volumosa lesão expansiva com cerca de 17 × 12,6
cm, mista, com áreas sólidas, que envolve o parênquima hepático a nível da
região do hilo e próximo da loca da vesícula biliar crescendo para o interior
da mesma. Esta apresenta paredes proeminentes com cálculos e imagem de
vegetações polipoides no seu interior. A lesão parece invadir/comprimir a
confluência dos ductos biliares intra-hepáticos condicionando dilatação dos
mesmos", excluindo ponto de partida renal (Figura_1C). Efectuou biópsia
da lesão que revelou neoplasia maligna, com elevada suspeição para
carcinossarcoma.
Na laparotomia constatou-se a presença de vesícula biliar distendida, com uma
volumosa massa encefaloide de crescimento exoluminal que condicionava
compressão das estruturas hilares do fígado e duodeno. Procedeu-se à
colecistectomia com resseção em massa da lesão com a vesícula biliar, resseção
hepática do leito vesicular e linfadenectomia do pedículo hepático. O exame
extemporâneo excluiu envolvimento do cístico.
Por apresentar insuficiência respiratória no pós-operatório imediato, foi
transferida para UCI para suporte ventilatório, de onde teve alta ao 17º dia de
pós-operatório.
O exame histológico revelou "vesícula biliar com áreas de adenocarcinoma
in situna mucosa vesicular e áreas de adenocarcinoma moderadamente diferenciado
que invade toda a parede da vesícula e a ultrapassa, com extensas áreas
sarcomatosas com diferenciação cartilagínea, sem invasão do fragmento de tecido
hepático ressecado em conjunto com a parede vesicular ou do cístico. Conclusão:
Carcinossarcoma da vesícula biliar com extensão extra-vesicular e metástases
ganglionares - pT3 N1, R0" (Figura_2).
A doente foi readmitida 1 mês e meio após a cirurgia com quadro de dor,
distensão abdominal e vómitos alimentares, tendo efetuado TC abdominal que
revelou a presença de "múltiplas lesões expansivas de grandes dimensões
(maiores com 12 × 13 cm), intra-abdominais e retroperitoneais, com topografia
interansas, peri-hepáticas em relação com recidiva e disseminação de patologia
primitiva conhecida" (Figura_3). Faleceu ao 51º dia de pós-operatório.
DISCUSSÃO
O carcinossarcoma da vesícula biliar foi pela primeira vez descrito em 1907 por
Karl Landsteiner [1,4]. O diagnóstico de carcinossarcoma obriga a presença
concomitante de um componente epitelial (carcinoma) e mesenquimatoso (sarcoma)
[1,2,4]. Na literatura existem várias designações para esta entidade clínica,
nomeadamente, carcinoma sarcomatóide, carcinoma de células fusiformes,
carcinoma misto ou carcinoma indiferenciado sem outra especificação [1,4].
A histopatogénese dos carcinossarcomas é pouco conhecida, existindo várias
teorias que pretendem esclarecer a presença de componente epitelial e
mesenquimatoso no mesmo tumor [2]:
a) Teoria da colisão neoplásica: duas linhagens celulares distintas
entre si (sarcoma e carcinoma), de crescimento síncrono e com limites
bem definidos, não ocorrendo mistura das linhagens celulares;
b) Modelo da metaplasia celular: proliferação maligna de origem
epitelial que sofre uma desdiferenciação sarcomatóide; esta hipótese
baseia-se em estudos imunohistoquímicos que verificaram alterações
sarcomatosas em carcinomas induzidas pela radioterapia e mutações do
gene p. 53;
c) Hipótese das células estaminais totipotentes: células
mioblásticas, células müllerianas primitivas ou do tecido
paramesonéfrico que retêm a capacidade de transformação sarcomatosa.
O carcinossarcoma da via biliar é considerado uma neoplasia epitelial [4] que
se pode ter duas formas de apresentação histológica: uma em que há uma
diferenciação sarcomatosa (Carcinossarcoma verdadeiro); e outra em que há uma
desdiferenciação carcinomatosa (Pseudocarcinoma) [3]:
- Carcinossarcoma verdadeiro: verifica-se a presença de dois
componentes que surgem simultaneamente no mesmo tumor, o componente
epitelial (carcinoma) e o componente mesenquimatoso. O componente
epitelial (carcinomatoso) trata-se habitualmente de adenocarcinoma
ou, menos frequentemente, de carcinoma pavimento celular [1,2,4]. O
componente mesenquimatoso pode ser constituído por sarcoma homogéneo
consistindo tipicamente por células fusiformes ou pode apresentar uma
diferenciação em elementos celulares heterotópicos como cartilagem
(condrossarcoma), osso (osteossarcoma) e músculo liso
(rabdomiossarcoma) [1,2,3,4];
- Pseudocarcinossarcoma: o componente epitelial (carcinoma) sofre uma
transformação sarcomatóide, apresentando habitualmente células
fusiformes anaplásicas[3]. Este subtipo dos carcinossarcoma da
vesícula biliar é também designado por carcinoma pleomórfico de
células fusiformes, carcinoma sarcomatóide ou carcinoma anaplásico
[1,2,3] e apresenta uma maior agressividade, já que a replicação
tumoral se dá com o dobro da velocidade [3].
O diagnóstico definitivo é assim anatomopatológico, sendo necessária a
demonstração por imuno-histoquímica 2 componentes histológicos no mesmo tumor.
O componente carcinomatoso deve ser positivo para marcadores epiteliais como a
citoqueratina e EMA (antigénio epitelial membranar), enquanto o componente
sarcomatoso deverá ser positivo para marcadores mesenquimatosos como a
vimetina, desmina e actina. Nos doentes com pseudocarcinossarcoma o componente
sarcomatoso é também positivo para marcadores epiteliais (citoqueratina e a
EMA), refletindo a sua origem [1,3].
No caso apresentando, o exame anatomopatológico verificou a presença
concomitante de um componente epitelial e sarcomatoso, em que o componente
epitelial consiste em adenocarcinoma com marcação positiva para citoqueratinas
AE1 e AE3 (marcador epitelial) e o componente sarcomatoso apresenta marcação
positiva para vimentina (marcador de tecido sarcomatoso) e S100 (marcador de
diferenciação cartilagínea), mas negativa para marcadores epiteliais. Este
padrão imuno-histoquímico permitiu assim concluir quanto à presença de um
carcinossarcoma da vesícula biliar verdadeiro com diferenciação cartilagínea.
Em termos epidemiológicos, o carcinossarcoma da vesícula biliar é mais
frequente em mulheres (3,25 F: 1 M), a partir da 6ª década de vida,
encontrando-se associada a litíase vesicular entre 66,7 a 74% dos casos [4]. A
sintomatologia associada é inespecífica, sendo o sintoma mais frequente a dor
abdominal habitualmente localizada no hipocôndrio direito que se pode fazer
acompanhar de anorexia, náuseas e vómitos, icterícia e febre [1,2,5]. Em 56%
dos casos objetiva-se a presença de massa abdominal palpável [2].
O diagnóstico inicial é habitualmente imagiológico [1] sendo a TC o exame de
eleição [2]. Os achados imagiológicos mais comuns são de massa vesicular
sólida, polipóide, de crescimento endoluminal [2]. O diagnóstico diferencial
faz-se com carcinoma da vesícula biliar, vesícula de porcelana ou litíase
intravesicular calcificada quando na presença de calcificações da parede
vesicular ou do seu conteúdo endoluminal [2,3]. A presença de calcificações
intratumorais ou a presença de lesões de crescimento endoluminal de grandes
dimensões são sinais muito sugestivos de carcinossarcoma [2,5]. Segundo
Okabayashi et al, numa revisão de 36 casos, o carcinossarcoma apresenta maiores
dimensões do que os outros carcinomas da VB e localiza-se em 25% dos casos no
infundíbulo, em 50% dos casos no corpo e em 25% no fundo [2].
Não existe um marcador tumoral específico para esta entidade clínica, havendo
alguns casos descritos de elevação do CA 19.9 e CEA [2,3].
O caso descrito é representativo dos factos epidemiológicos mais comuns:
mulher, na 6ª década de vida, com litíase vesicular associada (apesar de
assintomática). Permite também ilustrar a inespecificidade diagnóstica desta
entidade já que a manifestação clínica inicial foi de dor abdominal e vómitos
alimentares, associada a massa abdominal indolor à palpação no hipocôndrio
direito. O estudo laboratorial não apresentou alterações e o estudo
imagiológico por TC não permitiu o diagnóstico, tendo sido complementado RM
abdominal que excluiu etiologia ou envolvimento renal.
O diagnóstico é habitualmente tardio, apresentando a maioria doença localmente
avançada ou já metastizada aquando do diagnóstico [1,2]. A metastização
hepática e peritoneal é comum, havendo relatos de secundarização extra-hepática
nas suprarenais, pâncreas, diafragma e vértebras torácicas [1].
Segundo Zhang et al, a sobrevida média após diagnóstico de carcinossarcoma da
VB é de 17,5 meses, sendo a sobrevida mediana de 5,5 meses. A sobrevida a 1 e 5
anos é de 19+5% e 16+5%, respetivamente [4]. Segundo Okabayashi et al, a
sobrevida é inferior à verificada para os adenocarcinomas da VB o que pode ser
explicado pelo facto de 2/3 dos doentes apresentarem aquando do diagnóstico
invasão da serosa ou de estruturas adjacentes. A sobrevida a 5 anos é de 88.9%
em doentes com doença confinada a muscular própria (estadio I), o que ocorre em
apenas 35,7% dos doentes com carcinossarcoma da VB [2].
A incidência do carcinossarcoma da VB é maior no Japão, Chile, América do Sul e
Índia, tendo-se verificado uma maior sobrevida média e a 5 anos dos indivíduos
japoneses por comparação com os americanos e indianos. A vantagem prognóstica
deve-se a fatores genéticos, à deteção precoce e maior agressividade cirúrgica
na abordagem destes doentes [4]. A dimensão da lesão como factor de prognóstico
relaciona-se com o grau de invasão da parede vesicular e estruturas adjacentes.
A presença de invasão da serosa e/ou de órgãos adjacentes e a resseção tumoral
não R0 são fatores de mau prognóstico [2].
Outros fatores estudados como idade, sexo, presença de litíase, tipo de
componente epitelial ou mesenquimatoso não revelaram importância prognóstica
[4].
A litíase vesicular está presente em doentes com carcinossarcoma da VB em 66,7%
a 74% dos casos [4,5] mas não apresenta valor prognóstico. Alguns autores
atribuem-lhe valor etiopatogénico importante já que se reconhece a sua relação
com o risco de desenvolvimento de carcinoma da VB, documentando pelos achados
de displasia epitelial, hiperplasia atípica, carcinoma in situassociada a
colecistite crónica calculosa. Por outro lado, verifica-se ainda a
proporcionalidade entre tamanho da litíase e o risco de desenvolvimento de
carcinoma [4].
Relativamente aos tipos histológicos não se verificou qualquer diferença em
termos de sobrevida entre os dois subgrupos histológicos (carcinossarcoma
verdadeiro e pseudocarcinossarcoma) ou, nos casos de carcinossarcoma
verdadeiro, no que diz respeito ao tipo de diferenciação apresentada
(cartilagínea, osteóide ou rabdomióide) [4].
Tal como para o adenocarcinoma da VB, a única abordagem terapêutica
potencialmente curativa é cirúrgica [1,2,3], dependendo esta do estadio da
doença [4]. Dada a sua raridade, não existe um sistema de estadiamento
específico para o carcinossarcoma da VB [1], sendo utilizada para esse efeito a
classificação TNM do International Union Against Cancer [2] (Quadro_1) ou a
classificação de Nevin modificada (Quadro_2) para os adenocarcinomas da VB [4].
A colecistectomia e linfadenectomia do pedículo é o procedimento indicado para
a doença confinada à mucosa e lâmina própria (estadio I da classificação TNM),
devendo esta ser alargada ao leito vesicular e eventualmente à via biliar
extra-hepática (na presença de evidência de invasão do cístico) em estadios
mais avançados [5]. Esta indicação resulta da análise dos resultados obtidos
para o carcinoma da vesícula biliar em que se verificou um aumento da sobrevida
a 5 anos de 40% para 90% com a realização da colecistectomia alargada em
doentes com estadio II e III da classificação TNM. Para além disso, a análise
comparativa das séries japonesas (colecistectomia alargada) com as séries
ocidentais (colecistectomia isolada) verificou uma sobrevida a 5 anos de 77% vs
39% e de 9% vs 1% para estadios I e IV respetivamente, o que reforça a
importância da colecistectomia alargada (linfadenectomia pedicular, resseção do
leito hepático e eventual resseção da via biliar extra-hepática) nos doentes
com doença confinada a vesícula biliar [4].
A resseção alargada a órgãos adjacentes numa tentativa de alcançar uma resseção
R0 não contribui para o aumento da sobrevida, estando associada a uma maior
morbi/mortalidade [3,5].
Apesar do estadiamento TNM ter valor prognóstico para os carcinomas da VB, no
que diz respeito ao carcinossarcoma esse valor não está demonstrado [5]. Liu et
al, analisaram 48 doentes com estadios II a IV e demonstraram uma sobrevida
média de 2,5 meses que era independente do estadiamento tumoral [5].
Esta observação sugere que a partir do momento que há invasão da parede
vesicular além da muscular o prognóstico da doença é invariavelmente mau, sendo
a sobrevida habitualmente inferior a 1 ano.
Apesar da terapêutica cirúrgica agressiva, o carcinossarcoma da vesícula biliar
apresenta um prognóstico muito reservado, com desenvolvimento de recorrência em
média 1 ano após intervenção, mesmo após resseções R0 [1,2,3]. No caso clínico
apresentado, a intervenção cirúrgica permitiu efetuar uma resseção R0 mas, como
esperado numa doente com doença em estadio III (T3N1M0) da classificação TNM e
IV de Nevin, verificou-se uma recidiva precoce que motivou o óbito da doente. A
opção pela intervenção cirúrgica neste contexto prendeu-se com a inexistência
de um diagnóstico histológico definitivo, numa doente jovem e previamente
saudável que permita simultaneamente resseção com intenção curativa e a
paliação sintomática.
Até à data não existe nenhum esquema de quimioterapia ou radioterapia,
neoadjuvante ou adjuvante, que se tenha demonstrado eficiente no tratamento
desta patologia [1,2,3].
Existem alguns casos publicados na literatura que referem o uso de QT adjuvante
com uma resposta clínica mínima, sem benefício em termos de controlo da
recidiva ou aumento da sobrevida [2,3,5]. Os agentes mais frequentemente
utilizados são o 5-fluorouracil, utilizado habitualmente no tratamento do
carcinoma da VB, e a oxaliplatina utilizada no tratamento dos sarcomas [5]. Pu
et al[5] relatam o primeiro caso de associação destes dois agentes no
tratamento adjuvante de uma doente de 59 anos com carcinossarcoma da VB com
envolvimento da via biliar extra-hepática, submetida a colecistectomia com
resseção da via biliar extra-hepática e linfadenectomia do pedículo com
reconstrução por hepaticojejunostomia em Y de Roux, sem evidência de recidiva
aos 6 meses de follow-upapesar do avançado estadio da doença.
CONCLUSÃO
O carcinossarcoma da VB é uma doença rara, de mau prognóstico, cujo
conhecimento atual resulta de um pequeno número de casos descritos na
literatura. O mecanismo preciso de carcinogénese é ainda desconhecido, o que
dificulta a determinação da atitude terapêutica mais indicada que permita taxas
de sobrevida aceitáveis.
O caso clínico apresentado ilustra o mau prognóstico desta entidade clínica
associado à habitual apresentação tardia e agressividade tumoral, que apesar da
extensão da resseção cirúrgica efectuada, resultou na recidiva precoce e óbito
da doente. Todos estes dados parecem indicar a necessidade de uma terapêutica
concomitante ou alternativa à abordagem cirúrgica, nomeadamente quimioterapia
com agentes moleculares dirigidos e/ou radioterapia, no sentido de otimizar o
controlo da doença e aumentar a sobrevida destes doentes.
