Diabetes tipo 2 insulinotratada: associação com metformina ou monoterapia?
CLUBE DE LEITURA
Diabetes tipo 2 insulinotratada: associação com metformina ou monoterapia?
Joana Neto*, Lígia Torres Lima*
*Internas de formação específica em Medicina Geral e Familiar, USF São João de
Sobrado
Hemmingsen B, Christensen LL, Wetterslev J, Vaag A, Gluud C, Lund SS, et al.
Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes:
systematic review of randomised clinical trials with meta-analyses and trial
sequential analyses. BMJ 2012 Apr 19; 344: e1771.
Questão clínica
Em doentes com Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), o tratamento com metformina
associada a insulina comparado com insulina em monoterapia leva à redução da
mortalidade?
Introdução
A metformina é largamente utilizada como tratamento de primeira linha da DM2. A
sua manutenção é recomendada na grande proporção de casos em que, a dada
altura, é necessária a introdução de insulinoterapia, devido à progressão da
doença. Esta indicação para associação dos dois fármacos baseia-se nos
prováveis efeitos metabólicos benéficos, nomeadamente, redução da glicemia e do
peso corporal. Contudo, a indicação para manutenção de antidiabéticos orais,
após introdução de insulina, continua por esclarecer.
A natureza progressiva da DM2, com declínio da secreção de insulina endógena,
poderá resultar numa similaridade com a diabetes tipo 1, na qual a combinação
metformina-insulina não demonstrou melhoria no controlo glicémico. Assim,
independentemente das recomendações internacionais para o uso desta associação
na DM2 e consequente globalização deste regime terapêutico, os dados existentes
são insuficientes e contraditórios.
Face a estas considerações e tendo em conta o número cada vez mais elevado de
doentes com DM2 com indicação para iniciar insulina, este estudo compara os
riscos e benefícios da associação metformina-insulina e insulina isolada em
ensaios clínicos aleatorizados.
Metodologia
Foi realizada uma pesquisa sistemática de ensaios clínicos aleatorizados,
publicados até março de 2011, em qualquer língua, que comparassem a combinação
metformina-insulina versus insulina isolada (com ou sem placebo), em doentes
com idade igual ou superior a 18 anos e cuja intervenção fosse superior a 12
semanas. Dois autores selecionaram os artigos, de forma independente, e
verificaram o risco de vieses, de acordo com a Cochrane Collaboration. Foram
excluídos os grupos de intervenção em que ocorresse administração de outros
fármacos hipoglicemiantes, que não a metformina ou a insulina.
Os outcomes primários avaliados foram mortalidade por todas as causas e
mortalidade cardiovascular. Foram avaliados vários outcomes secundários,
nomeadamente doenças micro e macrovasculares, eventos adversos, qualidade de
vida, custos da intervenção, dose de insulina, controlo glicémico e peso.
Foi realizada análise estatística dos dados obtidos e análise sequencial.
Resultados
Foram seleccionados 26 ensaios clínicos aleatorizados (n=2 296) e, destes,
apenas 23 (n=2 117) continham informação relevante para o estudo pretendido.
Todos os ensaios demonstraram elevado risco de vieses.
Relativamente aos outcomes primários, a associação metformina-insulina versus
insulina isolada não afetou significativamente a mortalidade por todas as
causas [risco relativo (RR): 1.30, intervalo de confiança (IC) 95%: 0.57-2.99]
ou a mortalidade cardiovascular (RR: 1.70, IC 95%: 0.35-8.30). A análise
sequencial demonstrou que seriam necessários mais ensaios clínicos para tirar
conclusões mais fidedignas, apesar destes resultados.
No modelo de regressão de efeito fixo (mas não no modelo de efeito aleatório),
a hipoglicemia grave foi significativamente mais frequente com a combinação
metformina-insulina do que com a insulina isolada (RR: 2.83, IC 95%: 1.17-
6.86).
Por outro lado, no modelo de regressão de efeito aleatório a associação
metformina-insulina resultou numa menor dose de insulina administrada
(diferença média: −18.65 unidades/dia, IC 95%: −22.70 a −14.60, P<0.001), maior
redução da hemoglobina glicada – HbA1c – (diferença média: –0.60%, IC 95%:
−0.89% a −0.31%, P<0.001) e menor ganho de peso (diferença média: −1.68 kg, IC
95%: −2.22 a −1.13, P<0.001), comparando com a insulina isolada. A análise
sequencial demonstrou evidência suficiente para apontar uma redução de HbA1c em
0.5%, redução de 1 kg no peso e redução de 5 unidades/dia na dose de insulina.
Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas relativamente
às complicações micro ou macrovasculares, efeitos adversos ou qualidade de
vida.
Discussão
Os resultados parecem apoiar a prática atual de continuar a metformina nos
doentes com DM2, que necessitam de iniciar insulina. No entanto, os autores
referem que os dados são limitados e todos os ensaios apresentavam elevado
risco de vieses. Afirmam que estes resultados poderiam levar a uma
sobrestimação sistemática dos efeitos benéficos e subestimação dos efeitos
adversos.
A associação metformina-insulina conduz à redução significativa de parâmetros
como a HbA1c, ganho de peso e dose diária de insulina, comparando com a
insulina isolada. Contudo, a maioria dos estudos era de curta duração (menor
que 2 anos), não tendo sido possível verificar se estes efeitos metabólicos
desapareceriam, manter-se-iam ou tornar-se-iam mais pronunciados. Além disso,
estes são efeitos orientados para a doença e não para o doente.
Por outro lado, os relatos de outcomes relevantes para o doente nos ensaios
foram escassos e, portanto, não pôde ser estabelecida a influência da
associação metformina-insulina versus insulina isolada na mortalidade por todas
as causas ou mortalidade cardiovascular.
Em conclusão, são necessários estudos de longa duração para determinar se a
manutenção de metformina nos doentes com DM2 que iniciam insulina interfere
beneficamente na mortalidade.
COMENTÁRIO
Na DM2 um tratamento precoce e eficaz é importante na prevenção de complicações
crónicas.1 É consensual o início da terapêutica com metformina (quando não
existem contraindicações), associada a alterações do estilo de vida. No
entanto, até à data, não existe evidência clara que guie a escolha de um
segundo agente, quando necessário.2
De acordo com alguns estudos, face à falha terapêutica com metformina, deve
optar-se pela introdução de outro antidiabético oral ou de insulinoterapia,
esta última principalmente na presença de valores de HbA1c > 8,5%.3,4 Outros
autores defendem uma introdução ainda mais precoce da insulina, nos doentes com
DM2, uma vez que a sua administração imediatamente após o diagnóstico
demonstrou normalização da glicemia, preservação da função das células beta e
induziu remissão da doença.5
A insulina basal associada à metformina tem-se revelado mais eficaz do que
qualquer antidiabético oral na redução da HbA1c.4,6 Contudo, para justificar
uma introdução precoce de insulina nestes doentes, quando esta tem vindo a ser
admitida como uma opção terapêutica “de último recurso” (barreiras tanto da
parte do doente como da parte do médico), são necessários outros argumentos,
para além do benefício no controlo glicémico, nomeadamente, orientados para o
doente.2,7
Tal como este, outros estudos demonstraram um melhor controlo glicémico com a
associação metformina-insulina do que com a insulina em monoterapia, com a
vantagem de menor aumento de peso.4,7 Não é claro, no entanto, se o aumento de
peso é clinicamente importante em comparação com a redução das complicações
microvasculares na insulina em monoterapia.7
Existem, ainda, poucos estudos com outcomes clinicamente importantes, tal como
a mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas, pelo que são
necessários mais ensaios randomizados no sentido de esclarecer a evidência do
provável efeito superior da associação em relação à monoterapia, perspetivando
a quantificação da redução de eventos/complicações macro e microvasculares, ou
seja, o ganho final para o doente em termos de morbimortalidade.
