Genes, crianças e pediatras
Genes, crianças e pediatras
Esmeralda Martins1, Teresa Oliveira1, Anabela Bandeira1
1 U. Doenças Metabólicas, H Maria Pia, CH Porto
ABSTRACT
Homocystinuria is an autosomal recessive disease due to cystathionine-synthase
deficiency, with the gene CBS being located in chromosome 21. In its typical
presentation the eye, skeleton, central nervous system, and vascular system are
all involved. The patient is normal at birth and in non-treated patients tall
stature and ectopia lentis may be the first symptoms, as in the case we
present.
CASO CLÍNICO
Segunda filha de um casal não consanguíneo sem história de doenças heredo
familiares. Gestação vigiada sem intercorrências, parto eutócico hospitalar às
39 semanas. A somatometria ao nascimento foi: peso 3100 gr (P 50), comprimento
49 cm (P 50) e perímetro cefálico 34 cm (P 50). O período neonatal decorreu sem
intercorrências.
Entre os um e quatro meses de idade o crescimento é rápido com passagem do
percentil do comprimento de P 50 para P 90 como se pode ver na Figura 1,
passando para um P superior a 95 após o ano de idade. O peso mantém-se no P50 e
o perímetro cefálico no P 75.
Figura 1 -Crescimento estaturoponderal
O desenvolvimento psicomotor era normal para a idade. Após iniciar a
escolaridade, aos seis anos de idade, é notada diminuição da acuidade visual
tendo sido encaminhada para observação por oftalmologia onde foi detetada uma
luxação bilateral e inferior do cristalino (Figura 2).
Figura 2 -Luxação inferior do cristalino
Na primeira consulta é de salientar a estatura superior ao P 95 com diminuição
da razão entre os segmentos superior e inferior.
Qual o seu diagnóstico?
DISCUSSÃO
A homocistinúria clássica é causada pelo défice em cistationina β sintetase,
enzima cujo cofactor é a piridoxina e que permite a conversão da homocisteína
em cistationina. O gene CBS, que codifica esta doença autossómica recessiva,
está localizado no braço longo do cromossoma 21. A frequência da homocistinúria
clássica é variável, sendo a incidência estimada de 1/200.000 na nossa
população.
É uma doença com início insidioso e envolvimento progressivo dos órgãos alvo
nomeadamente olho (luxação do cristalino, miopia e glaucoma), esqueleto
(membros longos, estatura alta e aracnodactilia que conferem aos doentes um
fenótipo marfanoide), sistema vascular (tromboembolismo) e sistema nervoso
central (atraso cognitivo e acidentes vasculares cerebrais). Ao nascimento a
criança é normal, podendo a doença manifestar-se em qualquer idade desde a
primeira infância á idade adulta. Embora em algumas crianças possa ser já
evidente algum atraso de desenvolvimento psicomotor, o diagnóstico é efectuado
geralmente após os dois anos de idade pelo envolvimento ocular, sendo com
frequência o ofalmologista a alertar para o diagnóstico ao detectar a luxação
do cristalino, que é evidente em 80% dos casos antes dos 10 anos de idade. A
osteoporose está presente em praticamente todos os doentes, após a primeira
infância levando a fracturas e escoliose. As alterações vasculares,
caracterizadas por arteriosclerose prematura e complicações tromboembólicas das
veias e artérias, são evidentes em 50% dos doentes antes dos 30 anos de idade
condicionando o prognóstico desta doença pela sua elevada morbilidade e
mortalidade. O atraso mental que é relativamente frequente (60 % dos casos),
raramente é grave.
Os marcadores bioquímicos que orientam o diagnóstico são um aumento da
homocistina e metionina com níveis reduzidos de cistina e cistationina no
perfil de aminoácidos séricos e urinários. Este diagnóstico deverá ser
confirmado pelo doseamento da enzima cistationina β sintetase em fibroblastos
ou pelo estudo molecular. Estão descritas mais de 130 mutações nesta doença.
Estas mutações determinam a resposta à piridoxina sendo a evolução mais
favorável nos casos que respondem a esta vitamina. Na Península Ibérica
predominam as mutações não respondedoras, principalmente a T191M frequente no
norte de Portugal.
O objectivo do tratamento é reduzir os níveis de homocisteína total para níveis
o mais próximo possível do normal. Cerca de 50% dos doentes respondem total ou
parcialmente, à administração de doses suprafisiológicas de piridoxina. Nos
casos em que não há resposta ou que a resposta é parcial o tratamento passa por
uma dieta hipoproteica e pela administração de betaína (fármaco que cria uma
via alternativa para eliminar a homocisteína). A suplementação com ácido fólico
e vitamina B12 é também necessária.
Apenas um tratamento precoce iniciado nas primeiras semanas de vida permite uma
evolução totalmente normal a longo prazo, justificando a inclusão desta doença
no rastreio neonatal. Em Portugal, o rastreio sistemático da homocistinúria é
feito desde 2005.
O aconselhamento genético deve ser efectuado a estas famílias e o diagnóstico
pré natal é possível pelo estudo enzimático ou pelo estudo molecular em
amniócitos ou nas vilosidades coriónicas.
