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Uso do método INSURE versus CPAP nasal isolado em recém-nascidos de muito baixo peso com 30 ou menos semanas de gestação

Siglas DPC: Doença pulmonar crónica INSURE: Intubate ' surfactant ' extubate nCPAP: Nasal continuous positive airway pressure RNMBP: Recém-nascido de muito baixo peso SDR: Síndroma de dificuldade respiratória VI: Ventilação invasiva VON: Vermon-Oxford Network

Introdução A descida do limiar de viabilidade e o aumento da sobrevivência dos recém- nascidos de muito baixo peso (<1500g ' RNMBP) verificado nas últimas décadas levou a um aumento do número de crianças susceptíveis de desenvolverem uma síndroma de dificuldade respiratória (SDR) e de necessitarem de ventilação mecânica. Jónsson e colaboradores em 19971 demonstraram que no RNMBP se poderia optar por uma estratégia ventilatória não invasiva, nomeadamente pressão positiva contínua na via aérea por via nasal (nCPAP).

Amari e Aly e respectivos colaboradores2,3 demostraram em 2005 que o sucesso desta estratégia é directamente proporcional a maior idade gestacional; no entanto, as recomendações europeias indicam a sua utilização em todas as crianças com menos de 30 semanas de gestação que estejam em risco de desenvolverem SDR e que não necessitem de imediato de ventilação mecânica4.

Esta atitude parece resultar em menor incidência de SDR e doença pulmonar crónica, embora não previna esta última uniformemente.

Extensa controvérsia tem sido suscitada em torno da necessidade de administrar surfactante nestes recém-nascidos e da altura ideal para o fazer. Diversos estudos sistemáticos demonstram que o método INSURE (intubate' surfactant ' extubate toCPAP), quando comparado com a administração de surfactante seguida de ventilação invasiva, está associada à melhoria dos resultados em termos de necessidade de ventilação mecânica, incidência de DPC e síndromas de fuga de ar5, sendo indicado o uso de surfactante profiláctico em todos os recém- nascidos com idade gestacional inferior a 27 semanas e considerada para os recém-nascidos com 27 a 30 semanas que necessitem intubação na sala de partos ou a cujas mães não tenham sido administrados corticóides para induzir maturação pulmonar4.

A utilização de nCPAP baseia-se no princípio da distensão alveolar, com manutenção da sua patência durante a expiração, tendo, desta forma, efeito semelhante ao surfactante, contribuindo mesmo para evitar a sua depleção. Em função disto, especula-se se será necessária a administração de surfactante profilático aos recém-nascidos submetidos a nCPAP e, sobretudo, àqueles em menor risco de desenvolver SDR3. Na literatura é limitado o número de estudos que comparam as vantagens da utilização do método INSURE com o uso isolado de nCPAP6,7. Neste contexto, o objectivo deste estudo foi determinar se a utilização do método INSURE em RNMBP com idade gestacional igual ou inferior a 30 semanas se associa a menor incidência de SDR, necessidade de realização de surfactante terapêutico e de ventilação mecânica, assim como a um melhor prognóstico a mais longo prazo quando comparado com a utilização de nCPAP de forma isolada.

População e métodos População Estudou-se de forma retrospectiva uma coorte de RNMBP com idade gestacional ≤ 30 semanas, internados na unidade de cuidados especiais ao recém-nascido (UCERN) de um hospital de apoio perinatal diferenciado no período de 1 de Janeiro de 2002 a 31 de Agosto de 2008, submetidos a suporte ventilatório não invasivo e registados na Vermont-Oxford Network (VON)8. Esta rede inclui o registo das crianças com peso entre 401 e 1500g e/ ou com idade gestacional (IG) entre 22 semanas (sem) e 0 dias e 29 semanas e 6 dias que nasceram nos hospitais participantes ou que aí foram admitidas nos primeiros 28 dias de vida.

A reanimação destes recém-nascidos, na sala de partos do HSM, é em geral efectuada com máscara ou intubação orotraqueal e ventilação de pressão positiva com fluxo constante habitualmente com uma pressão de pico de 20cmH2O e pressão no final da expiração de 3cmH2O (neopuff infant resssuscitator, Fisher & Paykel Healthcare, Inc, Auckland, New Zeland), ou com insuflador manual com concentrador, com recurso a FiO2 variável.

Definiu-se reanimação invasiva como a necessidade de intubação orotraqueal e ventilação com pressão positiva na presença de sinais de falência respiratória.

Intervenção Pretendeu-se comparar, em RNMBP com IG igual ou inferior a 30 semanas, a morbilidade e a mortalidade associada às seguintes estratégias: 1) utilização precoce e exclusiva de ventilação não invasiva, na forma de nCPAP; 2) utilização do método INSURE (intubação, administração de surfactante de forma profiláctica, extubação e conexão a nCPAP).

Considerou-se a realização de surfactante com intuito profiláctico se administrado nos primeiros 30 minutos de vida9. Esta definição foi condicionada pelo facto de no início do uso de surfactante nesta coorte a administração não ser por vezes efectuada na sala de partos, sendo efectuada logo após a chegada à unidade. Utilizou-se surfactante natural modificado de origem porcina (Poractant alfa), na dose de 100 a 200mg/kg, administrado em bólus, seguido de ventilação com pressão positiva.

Outcomes Definiram-se como outcomesprecoces: o surgimento de SDR (definido de acordo com os critérios da VON como PaO2 <50 mmHg ou cianose central em ar ambiente, necessidade de O2 suplementar para manter PaO2 >50 mmHgS ou SatO2> 85% nas primeiras 24h de vida ou radiografia do tórax com padrão reticulogranular nas primeiras 24h de vida), a necessidade de realizar surfactante com intuito terapêutico e a necessidade de ventilação invasiva (VI); foram considerados como outcomestardios a presença de DPC (definida de acordo com os critérios da VON como dependência de O2 às 36 semanas de idade corrigida), mortalidade e o outcomecomposto DPC-mortalidade. Adicionalmente consideraram-se outras morbilidades definidas pelos critérios da VON (pneumotórax, persistência de canal arterial com necessidade de intervenção terapêutica, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular graus III e IV, retinopatia da prematuridade graus III e IV) e duração do internamento.

Quando efectuado surfactante com intuito terapêutico (habitualmente na presença de PaCO2> 55-60 mmHg, pH< 7,25, hipoxemia com necessidade de FiO2> 0,4 ' 0,45,apneia com necessidade de ventilação com máscara e insuflador, evidência radiológica de doença de membrana hialina superior a grau II), considerou-se early rescuea administração até às 2 horas de vida e late rescueem qualquer altura após este período.

Desde já há alguns anos tem sido prática na unidade a utilização inicial de nCPAP (Infant Flow System™, Viasys, Warwick, UK) com pressão de 5-6cmH2O nos RNMBP que demonstrem ao nascer uma razoável autonomia respiratória. A falha de nCPAP e a necessidade de ventilação invasiva é geralmente estabelecida na presença dos seguintes critérios: aumento da necessidade em O2 (FiO2 0,5 ' 0,6), aumento do esforço respiratório, ocorrência frequente de apneia, acidose respiratória (PaCO2 > 60mm Hg, pH<7,25).

Análise de dados Utilizaram-se dados de todas as crianças submetidas a suporte ventilatório não invasivo inscritas na VON durante o período referido. Não se imputaram dados ausentes e não se fizeram cálculos de tamanho amostra1.

Efectuou-se uma análise descritiva dos parâmetros de base entre os dois grupos.

Comparámo-los por análise bivariada, usando testes paramétricos ou não paramétricos consoante as características dos dados (x2 ou Fisher para variáveis categoriais, e T ou Mann-Whitney para variáveis continuas). A associação entre a intervenção e cada outcomefoi determinada por análise bivariada e por modelos de regressão logística, incluindo variáveis predeterminadas (IG (em semanas), peso ao nascer (em gramas), cortico terapia pré-natal e reanimação invasiva). Apresentamos os valores de odds ratiobrutos e ajustados. Adicionalmente, explorámos a existência de uma modificação do efeito da intervenção num subgrupo definido a priori(IG <> 26 semanas), usando um termo de interacção na análise multivariada. Os casos em que tenha havido perda de seguimento e não seja conhecida informação em qualquer dos parâmetros considerados para a definição de outcomesprecoces ou tardios não foram considerados na análise de resultados.

Consideraram-se valores p<0,05 como significativos e calculamos intervalos de confiança a 95%. Para todas as análises utilizamos o SPSS v15.0.

Resultados No período de estudo foram incluídas 414 crianças na VON, cujas características podem ser observadas no Quadro I. Destes recém-nascidos, 315 tinham IG inferior ou igual a 30 semanas, tendo 304 necessitado de suporte respiratório: 96 foram submetidas a nCPAP e 208 a VI inicialmente. No período 2002-2004 foram submetidas a esta estratégia 39 crianças e no período 2005-2008 57 crianças; quando consideradas as crianças com IG ≤ 26 sem (2005-2008), o nCPAP foi utilizado em apenas 9 (9%) casos. As 96 crianças que cumpriram critérios para inclusão na coorte estabelecida distribuíram-se da seguinte forma: Grupo nCPAP 40 crianças, Grupo INSURE 56. Apresentamos as suas características de base no Quadro II. O grupo nCPAP apresenta uma IG média de 28,9 semanas e o grupo INSURE 28,3 semanas, verificando-se uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (p=0.006); não se registaram diferenças significativas no PN.

Quadro I ' Características dos RNMBP incluídos na VON*

Quadro II ' Peso ao nascer, realização de indução da maturação pulmonar e necessidade de reanimação invasiva por grupos considerados

Avaliaram-se os grupos relativamente a manobras ou terapêuticas efectuadas no período perinatal, nomeadamente realização de corticoterapia pré-natal com intenção de induzir a maturação pulmonar e necessidade de reanimação invasiva.

No Quadro II constata-se que em ambos grupos considerados foi realizada indução da maturação pulmonar na maioria dos casos (90 e 89%).

No grupo nCPAP, 3 (8%) crianças necessitaram de reanimação invasiva, enquanto no grupo INSURE houve necessidade de recorrer a estas manobras em 18 (32%) dos casos (p=0,003).

Não foram registadas complicações da intubação (imediatas ou tardias).

Outcomes precoces Nesta análise foram considerados 96 casos, não se tendo registado perdas de  seguimento. Apresenta-se o conjunto de resultados no Quadro III.

Quadro III ' Outcomes precoces e tardios nos grupos nCPAP e INSURE ' medidas de associação por análise bivariada e multivariada

Verificou-se SDR e de recurso a VI em 21 (53%) e 11 (28%), respectivamente, dos casos do grupo nCPAP e 17 (30%) e 9 (16%) dos casos do grupo INSURE [OR ajustados 0,2 (0,1-0,6 IC 95%) e 0,3 (0,1-0,9), respectivamente]. Em todos os casos de SDR no grupo nCPAP administrou-se surfactante com intuito terapêutico, como early(13/21, 62%), ou late rescue(8/21, 38%). No grupo INSURE não foi feita qualquer administração adicional de surfactante.

A análise das intervenções nos subgrupos de IG superior e inferior a 26 semanas não revelou modificação do efeito em qualquer um dos outcomesprecoces.

Outcomes tardios No grupo nCPAP verificaram-se 2 (5%) casos de DPC, 2 (5%) óbitos e 4 (10%) casos quando considerado o outcomecomposto DPC-mortalidade (Quadro III). No grupo INSURE ocorreram 3 (6%) casos de DPC, 1 (2%) óbito e 4 (7%) casos no outcomecomposto considerado (p> 0,05 para todos os outcomestardios considerados).

Os grupos considerados foram semelhantes no que se refere aos restantes parâmetros de morbilidade considerados pela VON e à duração total de internamento (50,3 ± 18,5 dias no Grupo nCPAP versus55 ± 19 dias no Grupo INSURE)

Discussão Os resultados deste estudo revelam que a estratégia de utilização profiláctica de surfactante associado a ventilação não invasiva (nCPAP) em RNMBP com IG ≤30 semanas, diminui a incidência de SDR e a necessidade de ventilação invasiva, quando comparada com a utilização exclusiva de nCPAP. Esta vantagem aparente nos outcomesprecoces não se verificou, porém, nos outcomestardios estudados, para os quais não se registaram diferenças significativas entre grupos.

Nas últimas décadas tem sido evidente o crescente interesse pela utilização da ventilação não invasiva em prematuros com IG cada vez mais baixa, no sentido de evitar o baro e volutrauma associados à ventilação invasiva num pulmão com susceptibilidade aumentada pela imaturidade. A investigação realizada tornou evidentes as vantagens associadas a esta estratégia, nomeadamente a diminuição da incidência de DPC. A utilização de surfactante também se mostrou eficaz, principalmente quando usado de forma profiláctica e associada a VI. Na coorte estudada verificou-se uma evolução temporal da utilização de nCPAP inicial, sendo esta distribuição temporal ainda mais acentuada no grupo IG < 26 semanas o que é parcialmente justificável pelo facto de só em 2005 ter sido iniciada esta prática. Constata-se, desta forma, uma mudança de práticas e atitudes nos últimos anos, sendo evidente a crescente segurança dos clínicos em utilizar nCPAP, ao invés de VI, como forma de suporte respiratório inicial em idades gestacionais cada vez mais baixas.

Continua, contudo, a não estar totalmente definida a vantagem da utilização de nCPAP isolado versussurfactante associado ao uso de nCPAP. Recentes recomendações europeias de consenso restringem a administração de surfactante profiláctico para IG entre 27-30 semanas perante a necessidade de intubação na reanimação ou na ausência de indução da maturação pulmonar4. Na maioria dos prematuros do estudo observacional retrospectivo realizado foi efectuada indução da maturação pulmonar e apenas 1/3 dos casos no grupo INSURE preenchiam estes critérios.

A evidência suportando as diferentes estratégias consideradas é heterogénea e contro versa. Diversos estudos que incluíram prematuros com IG semelhantes, ainda que com metodologia distinta, mostraram que a administração de surfactante tem como efeito uma redução de 30 a 50% na necessidade de VI.

Verder et al10,11 demostraram que a administração precoce (comparação early vs late rescue) melhora a função pulmonar e diminui a necessidade posterior de VI.

Todavia, tal como Horbar et al12 sugerem, deve ser limitada aos casos com SDR em curso, ou seja, a administração com intuito terapêutico, evitando os riscos inerentes ao seu uso. Ao invés, outros estudos apontam benefícios no uso de surfactante profiláctico, em particular a redução da necessidade de VI subsequente, importante para centros periféricos com recursos limitados13. De facto, os resultados de um dos primeiros ensaios clínicos nesta área, por Rojas e colaboradores, revelam que a estratégia profiláctica se traduz numa redução na taxa de falha de nCPAP quando comparado com a estratégia terapêutica de Verder e colaboradores (26% vs39%, RR 0,69)14. No presente estudo, a taxa de falha foi ainda menor (16%), sendo marginalmente inferior à taxa de falha associada ao uso isolado de nCPAP (28%). Apesar dos resultados para os outcomesprecoces serem globalmente desfavoráveis no grupo nCPAP isolado, em aproximadamente metade dos prematuros deste grupo não foram necessárias manobras invasivas e reduziram-se os custos associados à administração de surfactante.

Nos outcomestardios estudados não se registaram diferenças significativas entre grupos, esbatendo-se a longo prazo as diferenças entre as estratégias iniciais.

Na coorte total considerada, a incidência de DPC foi apenas  de 12%. A atitude expectante inicial no grupo nCPAP não parece assim estar associada a um compromisso evidente em termos de morbilidade ou mortalidade tardias.

Na coorte estudada verificou-se menor idade gestacional no grupo INSURE e uma utilização limitada de nCPAP isolado ou INSURE em RNMBP com IG≤ 26 sem, o que pode estar associado à maior dificuldade em iniciar espontaneamente a respiração em IG mais baixas, dada a maior imaturidade do centro respiratório.

O pequeno número de casos neste subgrupo foi com grande probabilidade responsável pela ausência de efeito observado na análise de subgrupos. Vários autores afirmam, no entanto, a eficácia desta estratégia neste grupo, principalmente do método INSURE2,7,15. No Consenso da Sociedade Portuguesa de Neonatologia para Utilização do nCPAP e outras modalidades de ventilação não invasiva recentemente discutido, foi considerada a utilização profiláctica de surfactante apenas para os recém-nascidos com IG igual ou inferior a 25 semanas16.

Este trabalho tem limitações inerentes a um estudo retrospectivo, não sendo possível definir com exactidão a forma de actuação em termos de condições de reanimação, critérios clínicos e forma de realização do método INSURE, surfactante terapêutico e definição de falha de nCPAP. A definição de administração profiláctica de surfactante até aos 30 minutos de vida pode ter sobrestimado os casos submetidos a método INSURE, na medida em que em algumas situações pode ter ocorrido evidência de início de SDR (sendo uma administração terapêutica). Devemos considerar, também, que a administração de surfactante seguida de ventilação com pressão positiva por máscara com insuflador pode condicionar barotrauma logo nesta fase e condicionar a vantagem da utilização do método INSURE. O reduzido tamanho da amostra limita a precisão dos resultados, em particular dos outcomestardios com eventos raros, como a DPC e a mortalidade. Estes outcomesescolhidos reflectem apenas de forma global e parcial a evolução respiratória e global dos prematuros, pelo que não se excluem diferenças mais subtis ou noutros domínios.

O presente estudo, realizado numa unidade com disponibilidade de VI, sugere que, pelo menos para RNMBP com IG > 26 sem, pode ser usado nCPAP de forma isolada, tendo uma atitude expectante relativamente ao desenvolvimento de SDR e necessidade de surfactante terapêutico, potencialmente melhorando a relação custo-benefício da utilização deste fármaco.

Conclusão Em RNMBP com IG inferior ou igual a 30 semanas, o método INSURE tem uma ligeira vantagem face ao uso isolado de nCPAP no que se refere aos outcomesprecoces, mas não se identificam diferenças significativas nos outcomestardios. Num momento em que é importante a racionalização de recursos técnicos e financeiros, o recentemente criado consenso nacional sobre o uso de nCPAP e a recomendação de utilizar o método INSURE preferencialmente em recém-nascidos com igual ou inferior a 25 semanas, assume extrema relevância.