Colangiocarcinoma Intra-Hepático
INTRODUÇÃO
O colangiocarcinoma é um tumor com origem nas células do epitélio que reveste
os ductos biliares, que representa 2% das neoplasias humanas [1] e 3% dos
tumores do tracto gastrointestinal [2]. De acordo com a sua localização,
classifica-se em intra-hepático, hilar e extra-hepático, sendo o primeiro tipo
o mais raro [1]. Apesar de raro, o colangiocarcinoma intrahepático (CCIhp) é o
segundo tumor maligno primitivo mais frequente do fígado, representando entre
5% a 20% das neoplasias hepáticas [2]. A sua incidência e mortalidade têm vindo
a aumentar e alguns autores afirmam que é o tumor maligno com a segunda maior
taxa de crescimento nos últimos anos; o que contrasta com a progressiva
diminuição das localizações extrahepáticas [3].
É particularmente difícil realizar um diagnóstico precoce desta neoplasia, pois
é clinicamente silencioso ou apresenta uma clínica inespecífica em fases
iniciais [3]. Apenas uma minoria dos doentes apresenta factores de risco já
caracterizados [3] e não existe ainda um marcador de diagnóstico precoce;
apesar de alguns grupos defenderem que, em doentes com colangite esclerosante
primária, o doseamento do CA19.9 pode assumir relevância no diagnóstico [3].
O tratamento cirúrgico é o único que se tem revelado capaz de aumentar, de
forma consistente, a sobrevida ou inclusivé, curar os doentes com CCIhp [3]. No
entanto, na maioria dos casos, o diagnóstico é tardio, impedindo a realização
de uma intervenção cirúrgica curativa [3], caracterizada pela presença de
margens livres e ausência de invasão vascular venosa ou linfática [4]. Deste
modo e apesar dos avanços da técnica cirúrgica, a recidiva tumoral após
tratamento cirúrgico é frequente e as taxas de sobrevida são baixas [4].
Com efeito não existe nenhum tratamento curativo consensualmente aceite como
alternativo à cirurgia [3]. Várias modalidades paliativas têm, contudo, sido
estudadas com o objectivo de avaliar os ganhos obtidos em termos de qualidade
de vida e de sobrevida. A quimioterapia não tem permitido alcançar resultados
animadores. Os primeiros protocolos, usando o 5-fluorouracil, condicionaram
benefícios reduzidos e determinaram efeitos secundários relevantes. Novos
esquemas usando gemcitabina isolada ou combinada com derivados da platina,
administrados por via sistémia ou intraarterial, têm melhor tolerância e
permitiram obter resultados mais animadores [5].
A combinação dum diagnóstico habitualmente tardio com a ausência de
alternativas ao tratamento cirúrgico faz com que o CCIhp seja habitualmente
considerado um tumor com mau prognóstico. Acresce, também, que, em situações de
doença avançada, a sobrevida dos doentes operados não difere, de forma
significativa, da que se observa em doentes tratados paliativamente [6]. O
conhecimento dos factores prognósticos que influenciam os resultados do
tratamento cirúrgico assume assim particular relevância, permitindo distinguir
os casos que beneficiam desse tratamento, daqueles em que a exérese cirúrgica
pode resultar em perda de qualidade de vida para o doente.
O presente trabalho tem por objectivos avaliar os resultados do tratamento do
CCIhp e determinar quais os factores prognósticos da sobrevida em doentes
tratados no nosso Serviço.
MATERIAL E MÉTODOS
Vinte e um doentes com CCIhp foram tratados no Serviço de Cirurgia III dos HUC
(agora incluídos no CHUC), entre Janeiro de 1990 e Novembro de 2010. Neste
estudo entendemos como CCIhp os tumores com origem no epitélio da árvore biliar
intrahepática de 2ª ordem ou inferior.
A população em estudo incluiu oito mulheres (38,1%) e treze homens (61,9%), com
a idade média de 64,8±12,5 anos (limites: 39-84); sendo de 60,9±13,0 anos
(limites: 39-84) nos homens e de 71,3±8,9 anos (limites: 59-81) nas mulheres.
Em quinze doentes os tumores eram sintomáticos e, em dois, o diagnóstico
resultou da realização de exames complementares motivados por outras causas.
Nos restantes quatro casos não existem dados fiáveis relativos à semiologia da
doença. O sintoma mais frequente foi dor abdominal (11 doentes), seguida de
anorexia (2 doentes) e náuseas (1 doente). A icterícia foi o sinal mais
frequente (5 doentes), seguida de massa abdominal palpável (1 doente).
Sublinhe-se que quatro doentes apresentavam um factor de risco para CCIhp:
doença hepática crónica de causa alcoólica.
No quadro_I encontram-se detalhados os resultados dos exames biológicos no
momento do diagnóstico.
Relativamente aos marcadores tumorais, o CA19.9 foi o que, mais frequentemente,
apresentou valores elevados; embora, em cinco casos, os seus valores fossem
normais. O CEA apesentou valores anormais em seis pacientes.
Quanto à classificação de Child-Pugh, quatro doentes encontravam-se no estádio
B e doze no estádio A. Relativamente à classificação MELD a média foi de
10,94±4,89 (limites: 6 a 22).
No que respeita aos exames imagiológicos, dez doentes realizaram uma ecografia
e 16 uma tomografia computorizada (TAC) abdominal. Foram ainda efectuados os
seguintes exames complementares de diagnóstico: CPRM (n=12), TAC torácica
(n=8), angiografia do tronco celíaco e da artéria mesentérica superior (n=3) e
PET (n=1). Em dez doentes foram realizadas biópsias do tumor (guiadas por
ecografia ou TAC) previamente ao tratamento.
Em treze casos existia um nódulo único, um doente apresentava duas lesões e em
quatro existiam mais de três tumorações; o tamanho médio da lesão de maiores
dimensões era de 6,9±4,0 cm (limites: 1,8 a 13,7 cm). Em seis casos o tumor
situava-se no lobo esquerdo, noutros seis no lobo direito e nos restantes era
bilobar e/ou multifocal.
Dos vinte e um doentes estudados a lesão foi considerada irressecável em seis,
nos quais se optou pelo tratamento médico. Quinze doentes foram submetidos a
tratamento cirúrgico: em onze a intervenção teve intuitos curativos e em quatro
foi considerada paliativa. Os registos indicam um tempo médio de internamento
no pós-operatório de 15,8±11,1 dias (limites: 4-43). O quadro_II resume as
intervenções cirúrgicas realizadas.
Em dez casos o tratamento foi paliativo: quatro doentes receberam tratamento
médico de suporte, um doente foi submetido a quimioembolização seguida de
quimioterapia segundo o esquema GEMOX (Gemcitabina e Oxaliplatina); num outro
paciente foi colocada uma prótese biliar por via endoscópica. Nos restantes
quatro casos foram efectuadas cirurgias paliativas
Foi realizada quimioterapia em três doentes: em dois foi utilizada gemcitabina
e oxaliplatina (GEMOX) e no terceiro gemcitabina associada a cisplatina e
metilprednisolona (GEM-P).
O estudo histopatológico das peças operatórias permitiu verificar que as
margens cirúrgicas estavam invadidas em dois doentes.
Os tumores operados foram classificados como bem diferenciados em quatro casos,
como moderadamente diferenciados em cinco e como pouco diferenciado num. Foi
também possível verificar que em oito casos existia invasão vascular tumoral;
que, em quatro, era acompanhada por invasão perineural.
Por último, em três casos encontraram-se alterações da estrutura microscópica
do parênquima hepático, características de doença hepática crónica de causa
alcoólica. Nos restantes o parênquima hepático foi considerado normal.
As consultas de catamnese nos doentes submetidos a tratamento curativo
realizaram-se de três em três meses nos primeiros dois anos, de seis em seis
até aos cinco anos e, posteriormente, com peridiocidade anual. Na consulta
realizou-se, de forma sistemática, um exame clínico detalhado e requisitaram-se
exames complementares de diagnóstico: hemograma, bioquímica, marcadores
tumorais (CEA, CA 19.9 e α-FP), ecografia abdominal e/ou TAC tóraco-abdominal.
As curvas de sobrevida foram calculadas de acordo com o método de Kaplan-Meier
e na análise estatística usaram-se correlações bivariadas de Pearson para
identificar os factores prognósticos de sobrevida. Os factores significativos
foram estudados segundo uma regressão linear de forma a avaliar a influência do
factor de forma independente. Neste trabalho utilizou-se o programa de análise
estatística SPSS versão 17.0 e considerámos significativos valores de p < 0,05.
Para estudo dos factores prognósticos da sobrevida analisou-se o total da
população e o subgrupo dos doentes submetidos a tratamento cirúrgico curativo.
Entendeu-se por sobrevida global o período de tempo decorrido entre a data da
intervenção cirúrgica com intuitos curativos e a morte do doente; ou a data do
fim deste estudo. Designou-se como sobrevida sem recidiva tumoral o período de
tempo compreendido entre a data da intervenção cirúrgica com intuitos curativos
e a data do diagnóstico da recorrência do tumor.
Foram excluídos da análise estatística os doentes falecidos no período per e
pós-operatório. Foram incluídos na mortalidade pós-operatória todos os casos de
morte ocorridos nos primeiros 90 dias após o tratamento cirúrgico.
RESULTADOS
A mortalidade per-operatória foi de 0% e a pós-operatória de 6%; tratou-se dum
doente falecido por hemorragia digestiva alta cataclísmica, refractária à
terapêutica.
Relativamente à morbilidade operatória há a registar cinco casos (31,2%): duas
fístulas biliares tratadas medicamente, dois casos de hemorragia digestiva alta
por úlcera duodenal sangrante (um caso tratado medicamente e outro submetido a
terapêutica cirúrgica que não viria a impedir a morte do doente) e uma colecção
subfrénica esquerda drenada por via percutânea guiada por TAC.
A sobrevida média global dos doentes foi de 1,10 ± 1,34 anos (limites: 0,04-
5,25), sendo de 1,70 ± 1,62 anos (limites: 0,10-5,25) no grupo de doentes que
recebeu tratamento curativo e de 0,45 ± 0,38 anos (limites: 0,04-0,95) nos
submetidos a tratamento paliativo.
A sobrevida sem recidiva tumoral foi de 1,48 ± 1,65 anos (limites: 0,10-5,25).
As Figuras_1_a_3 mostram as curvas de sobrevida cumulativa, correspondendo a
primeira ao total da população (Figura_1), a segunda ao comparativo dos doentes
submetidos a tratamento curativo e paliativo (Figura_2) e a última à sobrevida
cumulativa livre de doença (Figura_3).
Nos onze doentes submetidos a uma intervenção cirúrgica com intuitos curativos
surgiu recidiva tumoral em cinco, 1,09 ± 0,82 anos após a exérese (limites:
0,24-2,08). A recidiva tumoral manifestou-se no fígado em todos os doentes: num
dos casos na margem de ressecção e nos restantes no parênquima hepático
restante. Três destes pacientes foram submetidos a tratamento médico, num outro
foi colocada uma prótese biliar por via percutânea. Os restantes dois casos
fizeram quimioterapia, um com o esquema GEMOX e o outro com o esquema GEM-P. O
doente que fez o esquema GEMOX foi re-hepatectomizado.
A sobrevida média após recidiva tumoral foi de 0,96 ± 1,16 anos (limites: 0,06-
2,56).
Seis doentes continuavam vivos à data da realização deste estudo, cinco foram
perdidos para estudo e dez já faleceram. A morte foi de causa tumoral em nove
casos e só num a causa é desconhecida. Os doentes ainda vivos apresentam uma
sobrevida média de 2,00 ± 1,85 anos (limites: 0,55-5,25).
O Quadro_III sintetiza os resultados da correlação bivariada de Pearson para
análise estatística dos factores prognósticos de sobrevida no total da
população e no subgrupo tratado curativamente.
Os factores que influenciaram a sobrevida global do total dos doentes com CCIhp
foram o tratamento cirúrgico com intuitos curativos (p=0,028), a presença de
invasão vascular (p=0,002) e o valor da fosfatase alcalina no momento do
diagnóstico (p=0,044).
Entre os doentes operados com intuitos curativos, a presença de invasão
vascular influenciou a sobrevida global (p=0,025) e a sobrevida livre de doença
(p=0,002).
Usando a regressão linear nos factores significativos da análise univariada
verificou-se que o único factor que se provou poder influenciar a sobrevida de
forma independente foi a presença de invasão vascular (p=0,010).
DISCUSSÃO
A sobrevida aos cinco anos dos doentes com CCIhp varia entre os 4% [4] e os 70%
[7]. No nosso estudo foi de 14% no total da população e de 26% no subgrupo
tratado com intuitos curativos.
A idade média dos doentes tratados foi 64,8±12,5 anos (limites: 39-84), o que
se assemelha dos valores citados noutros estudos [8]. Outros trabalhos, tal
como o nosso, não conseguiram pôr em evidência uma associação entre a idade e o
prognóstico dos doentes9. Na nossa série a distribuição dos doentes segundo o
género foi semelhante à da maioria das séries publicadas [3,9] e não teve
influência prognóstica.
A ausência de sintomas não se associou a um melhor prognóstico, o que contraria
os resultados apresentados por Jan [4]. Embora fosse espectável que o
diagnóstico nos doentes assintomáticos aumentasse a probabilidade de se
realizar uma intervenção cirúrgica com intuitos curativos, tal não se verificou
no nosso estudo.
Recentemente tem-se tentado identificar um marcador que tornasse possível o
diagnóstico do CCIh na fase assintomática: CEA, CA19.9, fosfatase alcalina.
Segundo Jan [4], o CEA e o CA19.9 poderiam ser usados no diagnóstico precoce em
doentes com colangite esclerosante primária; e, embora não os considere úteis
para o diagnóstico precoce, o seu valor elevado correlacionar-se-ia com doença
irressecável. Uenishi [9] considera que o CEA, mas não o CA19.9, se associa a
um mau prognóstico. Ohtsuka [10] e Huang [11], por seu turno, consideram que
seria o CA19.9 que permitiria prever um mau prognóstico. Um conjunto de estudos
considera que a presença de mucobilia poderia também ser usada para o
diagnóstico precoce, mas apenas em tumores do tipo IG, que a segregariam em
maior quantidade [12]. No nosso estudo, o valor da fosfatase alcalina (p=0,044)
revelou-se um factor prognóstico de sobrevida global na totalidade dos doentes.
Konstadoulakis relacionou a existência de doença hepática de base com a
sobrevida dos doentes [13]. O autor concluiu que quanto melhor fosse a função
hepática, melhor seria a sobrevida dos doentes; o que também foi observado no
presente estudo. Não pusemos também em evidência qualquer relação, com
significado estatístico, entre as sobrevidas e as classificações de Child-Pugh
e MELD.
Neste trabalho não se pôs em evidência uma relação com significado estatístico
entre o tamanho do tumor, ou o número de nódulos tumorais e a sobrevida. Alguns
estudos [8] parecem comprovar uma relação entre o tamanho dos nódulos e a
sobrevida enquanto noutras séries tal não aconteceu [14]. Weber confirmou a
existência duma relação entre o tamanho do tumor e a sobrevida livre de doença
[15]. Relativamente ao número de lesões tumorais, trabalhos recentes têm
permitido correlacionar este parâmetro com a agressividade biológica da
neoplasia; e, deste modo, com o prognóstico [16].
Nem todos os estudos têm permitido demonstrar a influência prognóstico do tipo
histológico, segundo a classificação do Liver Cancer Study Group of Japan
(LCSGJ). De acordo com esta classificação, os colangiocarcinomas dividem-se em
IG, Formação de Massa (MF) ou Infiltração Periductal (PI). Vários estudos
revelam que o tipo IG é o de melhor prognóstico [10], pelo que o tratamento
cirúrgico estaria sempre indicado nestes casos [17]. Contudo não existe
unanimidade quanto ao tipo histológico com pior prognóstico. Isa [8] defende
que o tipo PI representa uma contra-indicação à ressecção. Noutros estudos não
se conseguiram encontrar diferenças com significado estatístico entre os
diferentes tipos histológicos [18]. Recentemente, Yamamoto [19] e Shimada [20]
defenderam que o tipo misto (MF e PI) correspondia ao tipo MF mais avançado,
não sendo espectáveis sobrevidas longas neste tipo de tumor. Outros autores têm
considerado este tipo misto como o único que seria realmente portador de pior
prognóstico [18].
No nosso hospital, a análise histopatológica da peça não classifica os CCIhp
segundo os grupos do LCSGJ, mas sim quanto ao grau de diferenciação celular.
Neste estudo, essa classificação não teve correlação com a sobrevida dos
doentes, o que também foi verificado por outros grupos [8,9].
No que diz respeito às margens cirúrgicas, os resultados não são consensuais.
Num estudo de Shimada [21] a invasão da margem de ressecção cirúrgica não
representou um factor de prognóstico independente. No entanto, nos casos em que
não existam metástases ganglionares, a presença de margens cirúrgicas livres de
doença associa-se a uma sobrevida significativamente maior. Segundo o autor, a
maioria das recorrências hepáticas da doença ocorrem no fígado remanescente e
não na superfície de secção. No entanto, outros autores [22], advogam a excisão
com margens alargadas. No nosso estudo, o estado das margens cirúrgicas não
influenciou a sobrevida dos doentes e observámos, tal como Shimada, que a
maioria das recorrências ocorreu no fígado à distância da superfície de secção
cirúrgica.
A importância prognóstica do envolvimento ganglionar não tem gerado polémicas
entre os diferentes autores. A maioria dos estudos põe em evidência que a
metastização ganglionar é um factor de mau prognóstico [22], embora não
incompatível com sobrevidas prolongadas; havendo casos relatados na literatura
de doentes que sobreviveram mais de cinco anos [15]. No que respeita à
indicação para a realização de cirurgia curativa, alguns autores vêem na
presença de adenopatias um sinal de doença disseminada e, em consequência, de
incurabilidade [23]; outros, defendem que os tumores com metástases
ganglionares têm um comportamento particularmente agressivo [8]; Ohtsuka [10]
descreveu sobrevidas de mais de três anos em doentes com metásteses
ganglionares em que associaram à hepatectomia uma linfadenectomia alargada ao
tronco celíaco. Nakagawa demonstrou que a linfadenectomia dos grupos
ganglionares N1 e N2, em doentes com menos de dois gânglios invadidos, aumentou
a sobrevida [24]. Segundo o mesmo autor, a presença de múltiplas lesões
primárias ou de três ou mais gânglios invadidos seria sinal de elevado
potencial metastático; pelo que estes doentes não deveriam ser submetidos a
tratamento cirúrgico com fins curativos. Recentemente, Shimada analisou o
eventual interesse da linfadenectomia em doentes N0 e concluiu que esta não
seria vantajosa [20]. Isa defende que as metástases ganglionares e o tipo
histológico indicam, não só a extensão tumoral mas, sobretudo, a agressividade
da neoplasia [8].
No estudo por nós realizado não foi possível obter dados fiáveis relativos ao
envolvimento ganglionar. Já relativamente à invasão vascular, foi possível
verificar que se associou a um pior prognóstico. O que representa um tema de
discussão actual já que se encontram publicados estudos com resultados no mesmo
sentido [15,25] e em sentido contrário [8].
A cirurgia de intuito curativo é, segundo os resultados do nosso trabalho, um
factor prognóstico com significado estatístico, associando-se a um aumento da
sobrevida de forma não independente. A maioria dos estudos publicados
demonstrou que a possibilidade de realizar uma intervenção curativa representa
um factor prognóstico favorável de sobrevida [10,12,15]. Contudo todas as
publicações são consensuais ao afirmar que o problema principal reside na
reduzida percentagem de doentes que pode ser submetida a uma intervenção
cirúrgica curativa. No nosso estudo, 52,4% dos doentes foram submetidos a uma
hepatectomia com intenção curativa; percentagem aliás idêntica à referida
noutras séries [14,18].
As vantagens da utilização duma quimioterapia neoadjuvante, adjuvante ou
paliativa representam um tema ainda muito controverso. Dados recentes parecem
demonstrar uma eficácia significativa, embora modesta, da quimioterapia
paliativa [26]. Teriam especial vantagem os esquemas utilizando gemcitabina, ou
gemcitabina com derivados da platina [26,27]. Entre estes últimos há quem
defenda o esquema de associação da gemcitabina com cisplatina [28] e os
favoráveis à gemcitabina com oxaliplatina pela sua melhor tolerância, menor
toxicidade sistémica e permitirem obter taxas de resposta e tempos de
sobrevidas semelhantes [26]. Existem, também, estudos promissores de
quimioterapia intra-arterial utilizando estes protocolos [29], com respostas de
30-40% e menos efeitos secundários [5]. No nosso trabalho três doentes foram
submetidos a quimioterapia paliativa.
CONCLUSÕES
Este trabalho demonstrou que a cirurgia de intuitos curativos aumentou
significativamente a sobrevida dos doentes com CCIhp tratados no nosso Serviço.
No entanto, na maioria dos casos, o diagnóstico do CCIhp é apenas realizado
numa fase avançada da doença, o que limita as indicações deste tratamento. A
presença de invasão vascular e o valor da fosfatase alcalina no momento do
diagnóstico assumiram valor prognóstico na sobrevida global dos doentes. Entre
os doentes operados com intuitos curativos, a presença de invasão vascular
influenciou a sobrevida global e a sobrevida livre de doença. Factores
prognósticos consensuais na literatura, como o tipo histológico e a invasão
ganglionar, não puderam ser avaliados no presente trabalho.
O futuro da abordagem terapêutica do CCIhp passará assim, na nossa opinião,
pela identificação de marcadores de diagnóstico precoce e pelo desenvolvimento
de novas abordagens terapêuticas. Novos estudos sobre os factores prognósticos
dos doentes com CCIhp tornarão possível, porventura, seleccionar,
objectivamente, quais os casos que poderão beneficiar dum tratamento cirúrgico
curativo; e, também, aqueles em que uma tentativa de ressecção não se
justifica.
