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Síndrome hepatopulmonar: patogenia, diagnóstico e tratamento REVISÃO REVIEWO primeiro relato descrito na literatura de associação de doenças hepática e pulmonar data de 1884, quando FLÜCKIGER(28) descreveu o caso de uma mulher de 37 anos com cirrose, cianose e baqueteamento digital, então atribuídos à sífilis. Posteriormente, vários outros relatos foram publicados. No entanto, apenas em 1977, KENNEDY e KNUDSON(40) sugeriram a descrição do termo síndrome hepatopulmonar (SHP), quando descreveram a associação de grave hipoxemia com presença de dilatações vasculares intra-pulmonares (DVIP) na vigência de disfunção hepática.

Conceitualmente, a SHP é caracterizada por uma tríade clínica que envolve: 1) doença hepática e/ou hipertensão portal; 2) DVIP e 3) anormalidades da oxigenação arterial [pressão parcial de oxigênio (PaO2) <70 mm Hg ou gradiente alvéolo-arterial de oxigênio (P(A-a)O2) >20 mm Hg, em ar ambiente](46, 50). A existência de outras disfunções cardiopulmonares, (derrame pleural, doença pulmonar obstrutiva crônica, etc.) não exclui o diagnóstico dessa síndrome, mas sim o torna um desafio constante na prática clínica. Em cerca de 20%-30% dos pacientes com SHP há associação com outras doenças pulmonares(62). Na população de pacientes com doença hepática, a prevalência da SHP varia de 4% a 17,5%, a depender dos critérios diagnósticos utilizados(1, 43, 48, 63, 90). Em nossa casuística, a prevalência da SHP em cirróticos candidatos a transplante de fígado é de 16% (9/56)(59). Outro recente estudo nacional(69) demonstrou freqüência de 12,9% ao avaliar 54 pacientes hipoxêmicos (PaO2 <70 mm Hg).

Entretanto, apesar de aceito como critério diagnóstico de SHP, a utilização os níveis de PaO2pode subestimar sua freqüência, visto que a síndrome pode acometer indivíduos com PaO2 normal(29). Nesta casuística apenas um paciente apresentou PaO2<70 mm Hg.

Essa síndrome pode ocorrer tanto na vigência de doença hepática crônica ou aguda, embora seja mais comumente associada à primeira(45). A etiologia da cirrose não parece estar relacionada com o aumento do risco de desenvolvimento da SHP, cuja ocorrência é descrita em pacientes com hipertensão portal de origem não-cirrótica(13), sugerindo ser a hipertensão portal importante mecanismo ligado à patogênese dessa síndrome.

O Quadro_1 demonstra a tríade necessária para o diagnóstico da SHP.

A importância de se investigar e detectar a SHP em pacientes com disfunção hepática e/ou hipertensão portal deriva dos seguintes aspectos: 1) na história natural dessa síndrome, a maioria dos pacientes evolui, paulatinamente, com progressiva vasodilatação intrapulmonar e conseqüente piora das trocas gasosas(45). A melhora espontânea é rara (81) e a mortalidade torna-se significativa devida, em parte, às causas relacionadas à vasodilatação intrapulmonar. Dados obtidos por meio de estudos retrospectivos demonstraram mortalidade de 41% em até 2,5 anos após o diagnóstico(45). Além disso, muitos pacientes com quadros mais avançados de SHP, apresentam função hepática preservada Child A ou B(1) e esse grupo poderia evoluir com deterioração de sua qualidade de vida e diminuição da sobrevida com a progressão da síndrome; 2) o segundo aspecto, porém não menos importante, é que o transplante de fígado (Tx) tem emergido como terapia efetiva para SHP, além de proporcionar resolução ou melhora acentuada na vasodilatação intrapulmonar em mais de 80% dos pacientes transplantados(55), mesmo em quadros avançados(21). Entretanto, significantes morbidade e mortalidade pós-operatória ocorrem nesses indivíduos. Logo, a detecção precoce da SHP, antes do Tx, poderia implicar em manejo mais adequado desses casos; 3) finalmente, o reconhecimento de que a SHP possa co-existir com outras doenças cardiopulmonares, enfatiza a necessidade de se identificar a contribuição da vasodilatação intrapulmonar nas alterações de trocas gasosas evidenciadas por um grupo específico de pacientes que apresentam co-morbidades pulmonares.

PATOGENIA Todos os estudos apontam para considerável desarranjo estrutural da microcirculação pulmonar, suficiente para permitir a passagem de sangue venoso misto para as veias pulmonares, que é representado pela disseminada vasodilatação pré-capilar no leito vascular pulmonar próximo às áreas de trocas gasosas.

O diâmetro normal dos capilares pulmonares é de aproximadamente 8 a 15 µm(83), podendo chegar a 500 µm nos pacientes com SHP(20).

O grande desafio no estudo dessa síndrome consiste em definir, dentre as várias alterações pulmonares que podem acometer o paciente com disfunção hepática, se a hipoxemia apresentada tem como causa principal a SHP.

O mecanismo da hipoxemia na SHP é representado por uma combinação de fatores: shunt intrapulmonar, desproporção ventilação/perfusão (VA/Q) em áreas com baixas relações VA/Q e desequilíbrio de difusão do oxigênio induzido por disseminada vasodilatação intrapulmonar, mesmo em parênquimas pulmonares normais(79). Postula-se que baixas relações VA/Q (ventilação com excesso de perfusão) sejam mais freqüentes quando a SHP é leve e, nos casos mais graves, a ocorrência dos shunts intrapulmonares anatômicos (perfusão sem ventilação) associado ao desequilíbrio de difusão do oxigênio surgiriam como principais mecanismos (7) .

A limitação na difusão do oxigênio do gás alveolar para o capilar sangüíneo não é decorrente de espessamento da membrana alvéolo-capilar (que se acredita ocorrer nas doenças intersticiais pulmonares), mas sim, de "defeito difusão- perfusão"(5, 41). A combinação de leito vascular dilatado e alto débito cardíaco (geralmente observados na cirrose), aumentaria a distância que deveria ser percorrida pelo oxigênio entre o alvéolo e a região central do capilar, reduziria o tempo de trânsito do fluxo sangüíneo através da vasculatura pulmonar, bem como o tempo disponível para a difusão do oxigênio, com conseqüente decréscimo da oxigenação das hemácias.

A reduzida capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO), freqüentemente vista em cirróticos, bem como a queda dos níveis de PaO2 arterial algumas vezes observada durante exercício(5), dão suporte a esta hipótese. Entretanto, vale ressaltar que os dois gases ' monóxido de carbono (CO) e oxigênio (O2) ' não são totalmente equivalentes quanto à difusão, visto que apresentam propriedades difusivas diferentes. Além disso, embora desoxigenação arterial durante o exercício possa indicar uma limitação da difusão do O2, isso poderia ser reflexo de complexa interação entre shunt, limitação da difusão, desproporção VA/Q ocorrendo em nível intrapulmonar, e fatores extrapulmonares (ventilação alveolar, débito cardíaco, captação de O2) que modulam as trocas gasosas durante o exercício(92).

Embora grandes avanços tenham sido alcançados, o mecanismo responsável pela hipoxemia na SHP ainda se constitui em desafio e, até o presente, não se tem explicações satisfatórias e definitivas sobre este.

Da mesma forma, a patogenia da vasodilatação intrapulmonar ainda permanece especulativa. Acredita-se haver perda do tônus vascular caracterizado por pobre ou ausente reatividade vascular à hipóxia. Desproporção entre substâncias vasoconstrictoras e vasodilatadoras em área pulmonar é uma hipótese aventada.

Entretanto, a nenhuma substância, em particular, foi atribuída a causa da vasodilatação. Questões como a ausência de clareamento de substâncias vasodilatadoras pela disfunção hepática ou mesmo sensibilidade alterada do leito vascular pulmonar, promovida pela doença hepática a substâncias em concentrações normais, ainda requerem respostas. A participação do débito cardíaco aumentado em associação a estes fatores não deveria ser subestimada.

Enorme espectro de potenciais vasodilatadores pulmonares tem sido identificado e continua sob investigação.

O Quadro_2 destaca os possíveis mediadores envolvidos nesse processo.

O entendimento da seqüência de mediadores vasculares que agem nos pulmões e sua relação com a disfunção hepática têm avançado, sobremaneira, com as seguintes descobertas: 1) o papel do óxido nítrico (ON) como possível mediador responsável pela vasodilatação na SHP(80, 85); 2) a possibilidade de utilização de modelos animais experimentais de hipertensão portal e/ou cirrose hepática no estudo da SHP(60, 61); e 3) a presença de malformações arteriovenosas (MAV) em crianças, após abordagem cirúrgica de problemas cardíacos congênitos.

O NO é considerado potente vasodilatador pulmonar. Normalmente sintetizado no endotélio vascular pulmonar, afeta diretamente o músculo liso circunvizinho. É possível que o seu papel na SHP seja pequeno, atuando de forma mais nítida no estado circulatório hiperdinâmico que acompanha a doença hepática avançada. Há relatos de normalização de níveis elevados de NO exalados após Tx na SHP, sugerindo correlação entre os níveis de NO exalado e hipoxemia em pacientes com SHP(80). No entanto, a resolução da SHP pós-transplante não é imediata e pode levar meses. Esse fato sugere a ocorrência de remodelamento vascular em contraposição a simples resolução da vasodilatação combinada aos eventos relacionados à musculatura lisa(85).

Recentemente, o aumento dos níveis de endotelina-1 (ET-1) no fígado e plasma tem sido observado em modelos de cirrose experimental(58) e em humanos(12, 68).

Embora a administração aguda de ET-1 apresente potentes propriedades vasoconstrictoras na vasculatura pulmonar, estudos preliminares com a infusão crônica, por mais de 2 semanas, demonstraram perda dos efeitos pulmonares vasoconstrictores(61). Postula-se que na cirrose, o aumento crônico dos níveis plasmáticos de ET-1 resulta de maior dano hepático(12, 71) e não está associado à atividade vasoconstrictiva mensurável(12). Essas observações sugerem que os efeitos não-vasoconstrictivos da ET-1, incluindo a estimulação da atividade da sintase de óxido nítrico (SNO)(37) e a elevação da expressão de peptídios vasoativos(17), possam predominar nesta situação. Entretanto, a despeito de níveis aumentados de ET-1 serem encontrados em pacientes cirróticos, não existem evidências que confirmem o mecanismo proposto de vasodilatação sustentada. Enfatize-se, ainda, que significante número de pacientes cirróticos desenvolve hipertensão pulmonar(64).

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As anormalidades da oxigenação arterial em pacientes hepatopatas, candidatos a Tx, ocorrem numa freqüência de 45% a 69%(38). A hipoxemia da SHP apresenta uma característica singular, visto poder ser bastante acentuada (PaO2 <55 mm Hg).

As características clínicas da SHP são bastante variadas e nem todas são exclusivas dessa entidade nosológica. Acomete tanto adultos, quanto crianças.

Mais de 80% dos pacientes com a síndrome manifestam complicações da hepatopatia antes de apresentarem manifestações pulmonares(45), embora existam casos em que os pacientes podem ter sintomas respiratórios por vários anos antes de apresentarem queixas de doença hepática(24).

A dispnéia, que é o sintoma pulmonar mais freqüente, geralmente é insidiosa e pode ser agravada pelo exercício(5). A platipnéia e ortodeóxia, definidas, respectivamente, por dispnéia e dessaturação da oxigenação arterial induzidas pelo ortostatismo são bastante comuns, sobretudo a ortodeóxia que, embora não patognomônica, sugere o diagnóstico de SHP(19, 46, 54, 75). A justificativa para a piora da dispnéia na posição ereta, deve-se ao predomínio das DVIP nos terços inferiores dos pulmões que, por ação da gravidade, tornam-se mais perfundidas, comprometendo os mecanismos normais de oxigenação arterial(74).

O decréscimo da PaO2 com a mudança da posição supina para a ereta pode refletir, também, a importância do débito cardíaco na manutenção das trocas gasosas, visto que há redução do débito na posição ereta(10, 25).

Parece não haver relação entre a SHP e as medidas bioquímicas relativas ao fígado (tempo de protrombina, albumina, bilirrubina e enzimas hepáticas), nem tampouco com a presença de ascite ou sangramento gastrointestinal(45), mas pode haver associação direta entre a hipoxemia e o grau das varizes esofágicas(18).

Dentre os achados de exame físico destacam-se, com predominância, a presença de hipocratismo digital e cianose(19, 46). Embora o hipocratismo digital possa ser encontrado em pacientes sem a SHP, há relatos da correlação entre a sua presença e a existência de DVIP. As aranhas vasculares cutâneas são achados freqüentes e têm sido associadas à presença da SHP(77). No exame físico do tórax, nenhuma particularidade é observada em relação à síndrome.

Na experiência dos autores do presente estudo, nenhum dos fatores clínico- demográficos, tais como, idade, sexo, tabagismo, etiologia da cirrose, classificação de Child-Pugh, presença de ascite, hipocratismo digital, aranhas vasculares ou dispnéia, teve relação com a maior freqüência de SHP nos pacientes cirróticos(59). Esse dado sugere que outros métodos de rastreamento, não-clínicos, devam ser utilizados para o diagnóstico da SHP.

CLASSIFICAÇÃO DA SHP KROWKA e CORTESE(44) propuseram, em 1992, uma classificação para SHP, baseada nos níveis de oxigenação arterial e nos achados angiográficos: Tipo I - pacientes com dilatações pré-capilares que apresentam resposta satisfatória à administração de oxigênio a 100% (PaO2>400 mm Hg). Em casos mais avançados, as dilatações podem assumir aspecto difuso com pior resposta à suplementação com oxigênio a 100%.

Tipo II - pacientes com pequenas e localizadas vasodilatações, semelhantes às MAV, que apresentam pobre resposta ao oxigênio a 100%; sendo menos comum que o tipo I.

DIAGNÓSTICO A apresentação clínica é geralmente pobre. Como abordado anteriormente, poucos parâmetros clínico-demográficos estão relacionados à presença da SHP. Outros critérios são necessários para o diagnóstico, tais como a gasometria arterial, as provas funcionais respiratórias, o ecocardiograma com contraste, a cintilografia pulmonar e a arteriografia.

PARÂMETROS GASOMÉTRICOS Um dos critérios para o diagnóstico da SHP é a presença de alterações da oxigenação arterial. Para investigação dessa alteração, utiliza-se a análise dos gases sangüíneos arteriais. As gasometrias arteriais obtidas com o paciente em repouso podem evidenciar hipoxemia definida arbitrariamente por PaO2 <70 mm Hg ou saturação de oxigênio (Sat O2) menor ou igual a 92%(19, 46). A PaO2 pode diminuir quando o paciente é colocado em posição ortostática(77). No entanto, a determinação do gradiente alvéolo-arterial de oxigênio, por levar em conta também a determinação da PaCO2, permite, de forma mais acurada, avaliar as anormalidades da oxigenação arterial, visto que a só utilização da PaO2 pode subestimar o verdadeiro grau de hipoxemia, que pode estar mascarado devido à hiperventilação e à circulação hiperdinâmica dos cirróticos(14, 34, 76). No estudo de LIMA(59), quando comparado à PaO2 e à DLCO, o P(A-a)O2 >20 mm Hg mostrou-se melhor parâmetro para rastreamento da SHP em pacientes com cirrose hepática, com acurácia diagnóstica de 91%. A PaO2 <70 mm Hg esteve presente em apenas um paciente da casuística, mostrando a baixa sensibilidade desse parâmetro para o diagnóstico de SHP. Entretanto, apesar do pequeno valor diagnóstico, observou-se que a mediana da PaO2 foi menor nos pacientes com SHP quando comparados aos sem a síndrome. Além disso, há tendência de menores níveis da PaO2 nos pacientes com maiores graus da DVIP.

Para a correção do P(A-a)O2 pela idade, utiliza-se a seguinte fórmula sugerida por MILLER et al.(66): P(A-a)O2 sentado = (0,27 x idade) + 7 A Sat O2 também pode estar diminuída nos pacientes com SHP. Na casuística de LIMA(59), pacientes com a síndrome apresentaram menor mediana de Sat O2 quando comparados àqueles sem SHP. Apesar da significância estatística, as medianas de Sat O2 foram normais em ambos os grupos, dificultando a utilização desse parâmetro para o rastreamento da SHP.

O teste de suplementação com oxigênio a 100% auxilia na distinção entre SHP tipo I, com predomínio de dilatações pré-capilares difusas e resposta próxima ao normal da PaO2(>400 mm Hg), após a administração de oxigênio a 100%, e tipo II, determinada pela presença de alterações semelhantes às MAV, pior prognóstico e resposta inadequada à administração de oxigênio a 100%(44). Por definição, PaO2 superior a 500 mm Hg exclui a presença de shunt intrapulmonar verdadeiro. Resposta moderada (PaO2 >300 mm Hg) não afasta shunt intrapulmonar como causa da hipoxemia. Ausência de resposta à suplementação de oxigênio (PaO2<100 mm Hg) deve levantar suspeita de shunt intracardíaco ou intrapulmonar (23). Deve-se ter em mente que o intrapulmonar (tanto anatômico, quanto fisiológico) traduz-se, essencialmente, por nenhuma melhora à suplementação com oxigênio a 100%. As DVIP não são necessariamente shunts, na verdadeira acepção da palavra e, portanto, podem responder à suplementação de oxigênio a 100%.

Segundo LIMA(59) dos pacientes com SHP, apenas 1/9 apresentou PaO2 inferior a 400 mm Hg, após suplementação de oxigênio a 100%, o que sugere a presença do tipo II da SHP. Esse resultado é consistente com os estudos fisiológicos que propõem a anormalidade difusão-perfusão (no qual haveria dificuldade, decorrente da dilatação capilar e alto débito cardíaco das hemácias serem oxigenadas, com conseqüente alteração das trocas gasosas) como principal defeito na disfunção de trocas gasosas na SHP(5, 33, 41). É recomendado que pacientes com respostas inferiores a 300 mm Hg sejam submetidos à arteriografia com o intuito de determinar a presença do tipo II e, em casos selecionados, realizar terapêutica com embolização(51).

AVALIAÇÃO FUNCIONAL RESPIRATÓRIA As medidas da capacidade vital forçada (CVF) e volume expiratório forçado de primeiro segundo (VEF1), desde que se considere pacientes sem outras doenças cardíacas ou pulmonares, são essencialmente normais. Não há, igualmente, alteração do volume residual(29, 39, 45). A medida da difusão de gases, em especial do monóxido de carbono (DLCO), pode demonstrar-se reduzida(45).

Na casuística de LIMA(59), a única alteração funcional respiratória presente nos pacientes com SHP foi a menor mediana de DLCO, embora também estivesse em níveis inferiores aos normais (>80% do previsto) nos pacientes sem a SHP com ou sem DVIP. Esses resultados reforçam a relação da SHP com o mecanismo fisiopatogênico proposto "defeito difusão-perfusão". MARTINEZ et al.(63) demonstraram que níveis diminuídos de DLCOpoderiam ser utilizados como critério de avaliação complementar para o diagnóstico da SHP, visto ser aplicável, reprodutível e não-invasivo. Opinião contrária foi defendida por KROWKA(53) ao questionar que, se a redução da DLCO fosse um bom marcador da SHP, esperar-se- ia melhora da DLCO no pós-Tx, dado esse não confirmado por BATTAGLIA et al.(15) que, ao avaliarem pacientes com SHP após Tx, não demonstraram normalização da DLCO,a despeito de ter havido melhora nos demais parâmetros de oxigenação arterial. Outro aspecto que corrobora os dois anteriores foi relatado por HOURANI et al.(38) que, ao estudarem 116 pacientes candidatos a Tx, observaram que a anormalidade da prova de função pulmonar mais comum foi a redução na DLCO, presente em 52% dos pacientes. As razões para a redução da DLCO não são claras em muitos casos, mas poderiam refletir sutis anormalidades alvéolo- capilares decorrentes dos efeitos da vasodilatação, volume plasmático e circulação hiperdinâmica, presentes em grande parte dos cirróticos com doença avançada(52). De acordo com LIMA(59), a acurácia diagnóstica da DLCO (<80% do previsto) foi de apenas 41% versus 91% para o P(A-a)O2 >20 mm Hg, sugerindo ser esse marcador melhor que a DLCO para o diagnóstico da SHP.

As radiografias de tórax fazem parte da investigação dos pacientes com SHP, pois funcionam como triagem para a presença de doenças parenquimatosas pulmonares e de grandes derrames pleurais que podem contribuir para a hipoxemia. No entanto, geralmente são normais, podendo ser observado padrão nodular reticular, principalmente nas bases pulmonares, sugestivo de doença intersticial. Esses achados são compatíveis com as DVIP que ocorrem predominantemente nas bases dos pulmões(39, 46).

A tomografia computadorizada do tórax pode evidenciar a presença de espessamento pleural e dilatação dos vasos pulmonares. Todavia, esse método não acresce maior esclarecimento na identificação da SHP(57). A ressonância magnética de tórax não parece ter valor no diagnóstico da SHP.

DILATAÇÕES VASCULARES INTRAPULMONARES (DVIP) A ecocardiografia com contraste (ECC), a cintilografia pulmonar com macroagregados de albumina marcados com Tecnécio (MAA99mTc) e a angiografia pulmonar são as modalidades diagnósticas utilizadas na detecção de DVIP.

Ecocardiografia com contraste (ECC) É considerada o método não-invasivo de escolha para detecção das DVIP e tem sido proposta como técnica de rastreamento da síndrome. É mais sensível que a cintilografia pulmonar na detecção de vasodilatação intrapulmonar(1, 39). Nessa avaliação, solução salina agitada, usada como contraste, é injetada através da veia antecubital na circulação. As microbolhas resultantes desse processo apresentam diâmetro de 60 a 90 µm, maiores, portanto, que o leito capilar normal (8 a 15 µm) e irão opacificar somente a câmara cardíaca direita(36, 87).

Sob condições normais, essas microbolhas são filtradas pelo leito capilar pulmonar e não aparecem no lado esquerdo do coração(65). Entretanto, com a perda da barreira anatômica conseqüente à presença de dilatação do leito vascular pulmonar (DVIP) ou de shunt intracardíaco, as microbolhas conseguem atingir as câmaras cardíacas esquerdas(42, 43, 87). A distinção entre shunt intracardíaco e DVIP depende do tempo de aparecimento das microbolhas no lado esquerdo cardíaco após a opacificação do lado direito. No shunt intracardíaco as microbolhas serão visualizadas em cavidades cardíacas esquerdas antes do terceiro ciclo cardíaco. Já na presença de DVIP haverá atraso e o teste será positivo quando ocorrer opacificação do átrio esquerdo em três a seis ciclos após o seu aparecimento nas câmaras cardíacas direitas. A ECC, no entanto, é incapaz de diferenciar dilatações pré-capilares, capilares, pleurais e comunicações arteriovenosas.

A ecocardiografia transesofágica com contraste pode aumentar a sensibilidade de detecção de vasodilatação intrapulmonar em relação à ecocardiografia transtorácica(91), visto poder melhorar a visualização do coração e, em especial, a detecção de shunt intracardíaco através de forame oval patente(8).

Entretanto, é método pouco utilizado por ser invasivo e dispendioso.

A ECC positiva (indicativa de DVIP) pode estar presente em mais de 40% de pacientes cirróticos sem anormalidades de trocas gasosas (gasometria arterial e P(A-a)O2normais)(1), sugerindo que leve vasodilatação intrapulmonar, insuficiente para alterar as trocas gasosas e causar SHP, é comum em cirróticos. A história natural da vasodilatação intrapulmonar nesses pacientes é desconhecida.

A freqüência de DVIP na casuística de LIMA(59) foi de 45%. Entretanto, 64% dos pacientes com DVIP não apresentavam alterações da oxigenação arterial, não preenchendo os critérios para o diagnóstico de SHP, mostrando a alta freqüência de DVIP em cirróticos sem SHP. Dos pacientes sem SHP, 34% apresentavam DVIP. A positividade da ECC, em cirróticos, é achado bastante prevalente na literatura, com variação de 13% a 47 %(43). No entanto, a maioria deles não apresenta alterações de trocas gasosas(1, 19). Questiona-se se a positividade da ECC nos cirróticos com DVIP sem SHP poderia corresponder a expressão subclínica da SHP.

Devido à escassez de trabalhos prospectivos envolvendo esse grupo específico de pacientes, recomenda-se sua realização de modo a determinar se com o tempo evoluirão com anormalidades de trocas gasosas(1).

Deve ser ressaltado que uma ECC positiva em paciente hipoxêmico com doença pulmonar concomitante não é suficiente para estabelecer o diagnóstico de SHP, porque tanto a vasodilatação intrapulmonar, como o processo pulmonar de base, podem ser responsáveis pelas anormalidades de trocas gasosas. Nesta situação, a cintilografia pulmonar pode auxiliar na diferenciação entre ambas.

Cintilografia Pulmonar com MAA99mTc É outro estudo diagnóstico útil para a detecção de DVIP(31, 32, 93). A maioria dos macroagregados de albumina possui diâmetro superior a 20 µm (maiores, portanto, que o capilar normal) e deveriam ficar impactados na microcirculação intrapulmonar, permitindo a passagem de apenas 3% a 6% dos macroagregados(93).

A detecção de imagens positivas na cintilografia pulmonar com MAA99mTc sobre rins e cérebro sugere tanto DVIP, quanto shunt intracardíaco. A grande vantagem desse método sobre a ECC é a sua maior especificidade em identificar SHP, na coexistência de doença pulmonar intrínseca(3). Cintilografia positiva em paciente hipoxêmico, com cirrose associada ou não a anormalidades de prova de função pulmonar ou alteração da radiografia de tórax, sugere que significativa vasodilatação intrapulmonar está presente e, portanto, que a SHP está contribuindo com as alterações de trocas gasosas. Entretanto, resultado negativo não exclui o diagnóstico de SHP, porém, em paciente hipoxêmico com vasodilatação pulmonar e doença pulmonar intrínseca, pode-se sugerir que o papel da vasodilatação como causa da anormalidade de troca gasosa é menos importante.

A cintilografia pulmonar com MAA99mTc pode ser utilizada para quantificar a fração de shunt e é útil na avaliação de seguimento e/ou resolução da doença, além de ser mais específica que a ECC no diagnóstico de SHP em pacientes com hipoxemia moderada a grave (PaO2<60 mm Hg), sobretudo nos casos associados a doenças cardiopulmonares. Nesses casos, a cintilografia pulmonar permite inferir a contribuição das alterações vasculares nas anormalidades de trocas gasosas.

No trabalho de LIMA(59), apenas 5% dos cirróticos apresentaram cintilografia pulmonar com MAA99mTc positiva, todos com SHP, sugerindo que formas mais graves de SHP não são freqüentes em nosso meio. ABRAMS et al.(3), demonstraram correlação entre fração de shunt determinada pela cintilografia tanto com PaO2, quanto com P(A-a)O2, sugerindo ser a cintilografia com MAA99mTc, um método capaz de avaliar de forma quantitativa a gravidade anatômica das DVIP.

Arteriografia Pulmonar Trata-se de método diagnóstico invasivo e, por isso, menos utilizado para detecção de DVIP. Apresenta baixa sensibilidade, razão pela qual se mostra pouco útil para rastreamento e identificação das alterações vasculares da SHP.

Permite distinguir entre tipo I e tipo II de SHP. Entretanto, muitos pacientes com SHP clinicamente significativa apresentam angiografia normal. Dentre as indicações desse método estão: 1) a utilização terapêutica naqueles raros casos de pacientes com SHP que não respondem à suplementação de oxigênio a 100%, definida arbitrariamente por PaO2<150 mm Hg e shunts anatômicos devido às lesões tipo II que podem ser tratadas com embolização(73); 2) na exclusão de embolia pulmonar como causa de hipoxemia não explicada(42), e 3) na investigação de hipertensão portopulmonar, rara (<1%) complicação da doença hepática(56, 64), distinta da SHP. Em contraste aos pacientes com hipertensão pulmonar, as medidas hemodinâmicas na SHP revelam normal ou baixa pressão de artéria pulmonar e resistência vascular pulmonar devido à pequena resistência oferecida pelas DVIP(5, 25).

Tentando tornar mais clara a investigação diagnóstica da SHP, ABRAMS et al.(3) propuseram a seguinte seqüência de investigação (Figura_1).

CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS A hipoxemia em pacientes com SHP responde, inicialmente, bem à suplementação com oxigênio a um fluxo baixo de 2 a 4 L/min, através de cateter nasal.

Posteriormente, suplementação maior passa a ser necessária e, então, pode-se oferecê-la através de cânula transtraqueal(46).

Farmacoterapia Embora estas hipóteses ainda não tenham sido provadas, a utilização de medicamentos tem como objetivos: 1) antagonizar o efeito de substância vasodilatadora pulmonar hipotética, e 2) controlar a vasodilatação intrapulmonar por meio de administração de substâncias vasoconstrictoras pulmonares.

Em relação ao arsenal farmacológico, poucos relatos bem sucedidos puderam ser reproduzidos e confirmados: • simpaticomiméticos e bloqueadores b-adrenérgicos: WOLFE et al.(93), descreveram sem sucesso o uso de simpaticomiméticos (isoproterenol e fenilefrina) e aminofilina na tentativa de melhora da oxigenação arterial. O uso de propranolol na cirrose não parece modificar a oxigenação arterial, a despeito de reduções no débito cardíaco(6); • bismesilato de almitrina: a esta droga tem sido atribuída a função de aumentar a vasoconstricção pulmonar hipóxica em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica e em estudos animais. Sua utilização na SHP não mostrou benefícios(41); • bloqueadores estrogênicos: a realização de estudo incluindo 25 pacientes cirróticos e 20 controles demonstrou que a relação estradiol e testosterona livre séricos foi maior nos indivíduos com cirrose e aranhas vasculares(72), sugerindo que antagonistas estrogênicos (tamoxifeno) pudessem ter ação no tratamento da SHP.

Conquanto, aranhas vasculares sejam comuns em pacientes com SHP, ainda não está determinado se modificações hormonais possam ter algum papel nas vasodilatações pulmonares ou cutâneas; • plasmaferese: a experiência de KROWKA e CORTESE(42) com esta modalidade terapêutica em pacientes com cirrose e hipóxia, não resultou em sucesso; • inibidores das prostaglandinas: não há evidências da melhora na oxigenação arterial com a administração de indometacina(10); • análogo da somatostatina (octreotide): apesar de sugerido o efeito do octreotide no fechamento de shunts intrapulmonares avaliados pela cintilografia, KROWKA et al.(45), bem como SCHWARTZ e POUND(84), não observaram melhora da PaO2 após a administração subcutânea da medicação, nem tampouco melhora dos sintomas e queixas de dispnéia nos pacientes com SHP; • azul de metileno: agente oxidante que bloqueia a estimulação da guanilato ciclase solúvel pelo ON e, conseqüentemente, seu efeito vasodilatador(67). Embora com resultados animadores(82), estudos com casuísticas maiores são necessários; • outras substâncias como aspirina(88), em altas doses, e o inibidor da SON (L-NAME)(16), também têm sido citadas como possíveis opções terapêuticas; • Allium sativum: ABRAMS e FALLON(2) observaram uma limitada melhora da oxigenação arterial em 6 de 15 (40%) dos pacientes com SHP após tratamento com alho. A melhora notada parece ter associação com a alicina (componente ativo do alho) e ocorreu, principalmente, em pacientes jovens e naqueles com menor captação extrapulmonar à cintilografia pulmonar.

Até o presente momento não há nenhuma intervenção farmacológica que, consistentemente, melhore a oxigenação arterial e altere as DVIP associadas à SHP (35, 85).

Shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS) Partindo-se da premissa de que a hipertensão portal é um dos fatores relacionados à fisiopatogênese da SHP, o TIPS, por atuar diretamente no mecanismo de hipertensão portal, foi proposto como opção terapêutica.

Três relatos de caso têm sugerido que o TIPS pode melhorar as trocas gasosas na SHP. Entretanto, dois deles apresentam limitações: o primeiro, devido ao curto tempo de seguimento dos pacientes(74), e o segundo, em função da coexistência de hidrotórax hepático(86). O terceiro demonstrou melhora na oxigenação arterial após 6 meses de colocação do TIPS(9). No entanto, houve persistência das DVIP avaliadas pela cintilografia pulmonar e aumento do débito cardíaco após o TIPS. Esses achados sugerem que a melhora da oxigenação não foi causada pela reversão das DVIP e sim, mais provavelmente, por melhor redistribuição do fluxo sangüíneo pulmonar nas regiões com normais relações ventilação'perfusão, induzida pelo aumento do débito cardíaco, o que propõe a possibilidade de um efeito deletério da colocação do TIPS naqueles pacientes incapazes de aumentar seu débito cardíaco.

Em oposição, CORLEY et al.(22) demonstraram a ineficácia do TIPS em um caso em que não houve melhora da oxigenação e dois outros pacientes com TIPS funcionantes que desenvolveram SHP.

Embolização arterial FELT et al.(27) relataram o primeiro caso de embolização arterial utilizando molas, em paciente com MAV e hipoxemia refratária associada à CH. Após o procedimento, houve melhora discreta da PaO2 ao ar ambiente e sob oxigênio a 100%. Apesar de relato de melhora da oxigenação com essa técnica(35), esses pacientes necessitam ser cuidadosamente selecionados. Essa opção terapêutica aplica-se especialmente a SHP tipo II (vasodilatações localizadas semelhantes a MAV)(73). Há descrição de que lesões discretas possam aparecer num período de meses a anos após a embolização, sugerindo que a melhora da síndrome, com a utilização dessa abordagem, pode ser temporária(50).

Transplante de Fígado A primeira descrição de sucesso de Tx em pacientes com SHP foi descrita por STARZL et al.(89), em 1968. Registraram melhora da sobrevida de três crianças, uma delas com diagnóstico de carcinoma hepatocelular e as demais com atresia biliar com significante shunt intrapulmonar e hipoxemia. Até 1988, a hipoxemia grave ainda se constituía em contra-indicação ao Tx. Vários fatores apoiaram essa restrição, tais como: aumento da morbidade cirúrgica, necessidade de ventilação mecânica prolongada e todas as suas complicações inerentes, maior mortalidade, possível dano hepático ocasionado pela hipoxemia no fígado transplantado e infarto cerebral devido à embolia gasosa(30, 94).

Atualmente, as investigações têm mostrado que o Tx pode resultar em resolução completa da SHP e a hipoxemia progressiva é agora considerada uma das indicações de transplante em adultos e crianças(15, 21, 26, 48). LANGE e STOLLER(55), relataram os resultados de 53 pacientes com SHP submetidos a transplante e desses, 41 (77,4%) apresentaram resolução da síndrome.

Entretanto, o tempo para a normalização da hipoxemia arterial após o transplante é variável, podendo levar até mais de 1 ano(70), considerando a hipótese de remodelamento vascular.

Um dos pontos cruciais no manuseio desses pacientes durante o transplante é uma eficaz e segura ventilação. A impossibilidade de oxigenação adequada pode levar o paciente ao óbito de forma direta ou indireta, contribuindo com complicações no pós-transplante(42, 47).

Aqueles pacientes com pior resposta à suplementação de oxigênio, SHP tipo II (PaO2 <150 mm Hg), parecem comportar maior risco de mortalidade pós- transplante, ao contrário do tipo I, que teoricamente apresenta maior chance de resolução(46, 55, 78). Pacientes com grave hipoxemia (PaO2 <50 mm Hg) têm maior risco de mortalidade pós-transplante (estimada em 30% com 90 dias de transplante)(13), apesar dos bons resultados obtidos por COLLISSON et al.(21).

Numa tentativa de estratificar os pacientes com maior risco para o transplante, alguns parâmetros utilizados para determinar a gravidade da anormalidade de oxigenação devem ser levados em consideração: a mensuração da PaO2 com O2inspirado a 100%, mas sobretudo, PaO2 <50 mm Hg e a quantificação de shunt intrapulmonar >20% (normal <6%) através da cintilografia pulmonar(11, 26, 48).

As principais causas de mortalidade peroperatória associadas à SHP incluem a hipoxemia refratária, falência multiorgânica, hemorragia intracerebral, sepses e trombose de veia porta(4, 26, 48).

Embora o Tx tenha se tornado uma opção terapêutica para pacientes com SHP, há relatos na literatura da recurrência da síndrome no pós-transplante(49). No entanto, nesses casos, existe a associação da recrudescência da cirrose com o desenvolvimento da SHP.